Μήπως η χορήγηση κορτιζόνης κάνει τη διαφορά στις θεραπείες βάσης της Ρευματοειδούς αρθρίτιδας;

Δρ Αχιλ. Ε. Γεωργιάδης, ρευματολόγος
Διευθυντής Kέντρου Mυοσκελετικών Παθήσεων,
Γυναικολογικό Νοσοκομείο ΛΗΤΩ, Αθήνα
axikos@hotmail.com

Πριν πολλά χρόνια, όταν ήμουν νεαρός ρευματολόγος, μια από τις απορίες μου ήταν:
 Γιατί αφού χρησιμοποιούμε τόσο πολύ κορτιζόνη στην καθημερινή κλινική μας πράξη για να αντιμετωπίσουμε τους ασθενείς μας, σε οποιαδήποτε φάση της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, τα σχετικά άρθρα στη διεθνή βιβλιογραφία είναι τόσο λίγα; Οι απαντήσεις που ελάμβανα ήταν ή κακεντρεχείς ή λογικοφανείς, αλλά καμμιά τόσο πλήρης ώστε να με πείσει.
Πρόσφατα ένα άρθρο του R. Alten στο Nat Rev Rheumatology ^1. ήρθε να ενισχύσει την παλαιά απορία μου και να προκαλέσει ένα νέο πολύ σημαντικό, κατά την άποψή μου, ερώτημα: Μήπως η χορήγηση κορτιζόνης κάνει τη διαφορά στις διάφορες θεραπείες βάσης της ρευματοειδούς αρθρίτιδας;
Ο συγκεκριμένος ερευνητής αναμοχλεύοντας τη διεθνή βιβλιογραφία ² διαπίστωσε ότι μόνο σε 56 από 66 μελέτες από το 1994 έως το 2010 αναφερονταν η συγχορήγηση πρεδνιζόνης μαζί με τον βιολογικό παράγοντα ή την μεθοτρεξάτη. Το ποσοστό κυμαίνονταν από 34 έως 93%, ανάλογα με την κλινική μελέτη και διαφοροποιείτο ανάλογα με τον βιολογικό παράγοντα (abatacept, 74.4%; golimumab, 67.9%; infliximab, 60.6%; certolizumab 57.5%; rituximab, 57.5%; etanercept, 54.4%; tocilizumab, 52.8%; adalimumab, 50.4%). Το πρώτο ερώτημα που τίθεται εδώ είναι: Μήπως οι διαφορές στην αποτελεσματικότητα (με την έννοια του συνδυασμού δραστικότητας και ανεπιθυμήτων ενεργειών αθροιστικά), μεταξύ των βιολογικών παραγόντων οφείλεται στη συγχορήγηση κορτιζόνης και όχι σε αυτούς καθ’ εαυτους τους βιολογικούς παράγοντες ή στη συγχορήγηση μεθοτρεξάτης; Το ερώτημα αυτό γίνεται πιο επιτακτικό αφού μέχρι στιγμής δεν υπάρχουν head to head κλινικές μελέτες μεταξύ των μελών αυτής της φαρμακευτικής ομάδας.
Οσο αφορά τη δοσολογία ^2, στοιχεία απαραίτητα για να υπολογίσει κανείς την καθημερινή δοσολογία της πρεδνιζόνης υπάρχουν μόνο σε 8 από τις 66 μελέτες και σε αυτές αναφέρεται ότι η μέση ημερήσια δόση κυμαίνονταν από 5 έως 9 mg. Στις υπόλοιπες δεν υπάρχουν στοιχεία ικανά για να υπολογίσει κανείς με ακρίβεια την ημερήσια δόση, παρόλο που μερικές φορές αναφερεται ότι ήταν σταθερά καθόλη τη διάρκεια της μελέτης, ούτε στοιχεία που να δείχνουν ποίοι από τους ασθενείς και πότε και για πόσο χρονικό διάστημα ελάμβαναν πάνω από 10 mg την ημέρα.
Πρόσφατη μεταανάλυση έδειξε ότι διάφοροι συνδυασμοί των υπαρχόντων αντιρευματικών φαρμάκων με μεθοτρεξάτη δεν προκαλούσαν σταθεροποίηση της ακτινολογικής εικόνας μεγαλύτερη από αυτή που προκαλούσε ο συνδυασμός δύο DMARDs και κορτιζόνης ³.
Οσον αφορά τις ανεπιθύμητες ενέργειες όλων αυτών των θεραπειών γεννάται το δεύτερο σημαντικό ερώτημα: Μήπως οι διαφορές στην ευαισθησία στις λοιμώξεις που αναφέρονται κάθε τόσο με τους διάφορους βιολογικούς παράγοντες, οφείλονται σε δόσεις πρεδνιζόνης πάνω από 10 mg την ημέρα, που είναι γνωστό ότι μπορούν να προκαλέσουν σε χρόνια χρήση τη συγκεκριμένη ανεπιθύμητη ενέργεια ⁴;
Στα δύο αυτά ερωτήματα έρχεται να προστεθεί ένα τρίτο που προκύπτει από μια εργασία των Todoerti, M. και συν. Οι ερευνητές αυτοί διαπίστωσαν ότι η πιθανότητα να διατηρηθούν σε ύφεση ασθενείς που ελάμβαναν 5-7,5 mg πρεδνιζόνης την ημέρα, ταυτόχρονα με τον βιολογικό παράγοντα, ήταν 4 φορές μεγαλύτερη από αυτούς που ελάμβαναν μόνο τον βιολογικό παράγοντα ⁵. Μήπως λοιπόν δεν είναι η μεθοτρεξάτη που βοηθά στην ύφεση όταν συνδυάζεται με κάποιον βιολογικό παράγοντα αλλά η κορτιζόνη;
Τα τρία αυτά ερωτήματα όπως και άλλα, που έχουν σχέση με τις εξάρσεις της ρευματοειδούς αρθρίτιδας όταν διακόπτουμε την κορτιζόνη ⁶, παρόλο που διατηρείται η θεραπεία με βιολογικούς παράγοντες και μεθοτρεξάτη, είναι παρα πολύ σημαντικά και θα πρέπει σύντομα να απαντηθούν με μελέτες που θα αναφέρονται με ακρίβεια στη δόση και τη διάρκεια της συγχορηγουμένης σχεδόν πάντα πρεδνιζόνης σε σχέση με την κλινική και εργαστηριακή εικόνα του ασθενούς. Μέχρι σήμερα μόνο το 3% από όλες τις κλινικες μελέτες που αφορούν τους βιολογικούς παράγοντες περιέχουν όλα τα παραπάνω στοιχεία ².
Εάν όλα αυτά είναι αλήθεια και επιβεβαιωθούν και από άλλες μελέτες, τότε το πρώτο συμπέρασμα που βγαίνει αβίαστα είναι ότι με κατάλληλους χειρισμούς των δόσεων της κορτιζόνης μπορείς να μεταβάλεις τα αποτελέσματα των κλινικών μελετών είτε θετικά, είτε αρνητικά. Εάν είναι έτσι τα πράγματα τότε θα πρέπει κάποιος να αρχίσει να αμφισβητεί τις προτροπές των διαφόρων guidelines.
Ισως και εμείς, σαν κλινικοί γιατροί θα πρέπει να έχουμε περισσότερη εμπιστοσύνη στο θεραπευτικό μας ένστικτο παρά στις κατά καιρούς εμφανιζόμενες οδηγίες. Αλλωστε πολλοί θεωρούν ότι η θεραπευτική είναι τέχνη και σαν τέχνη στηρίζεται περισσότερο στο ταλέντο του καθενός μας παρά στην εφαρμογή κάποιων άκαμπτων κανόνων.

Βιβλιογραφία

1. Alten R.H., Insufficient Data on Glucocorticoid Use in RA Trials. Nat Rev Rheumatol. 2011;7(6):318-319.
2. André, V. et al. Information on glucocorticoid therapy in the main studies of biological agents. Joint Bone Spine doi: 10.1016/j.jbspin.2011.01.001.
3. Graudal, N. & Jürgens, G. Similar effects of disease-modifying antirheumatic drugs, glucocorticoids, and biologic agents on radiographic progression in rheumatoid arthritis: meta-analysis of 70 randomized placebo-controlled or drug-controlled studies, including 112 comparisons. Arthritis Rheum. 62, 2852–2863 (2010).
4. Huscher, D. et al. Dose-related patterns of glucocorticoid-induced side-effects. Ann. Rheum. Dis. 68, 1119–1124 (2009).
5. Todoerti, M. et al. Early disease control by low-dose prednisone comedication may affect the quality of remission in patients with early rheumatoid arthritis. Ann. NY Acad. Sci. 1193, 139–145 (2010).
6. Tengstrand, B., Larsson, E., Klareskog, L. & Hafström, I. Randomized withdrawal of long-term prednisolone treatment in rheumatoid arthritis: effects on inflammation and bone mineral density. Scand. J. Rheumatol. 36, 351–358 (2007).