Η θεραπεία της οξείας κρίσης ουρικής αρθρίτιδας.
Δρ Αχιλ. Ε. Γεωργιάδης, ρευματολόγος
Ενα από τα περισσότερο χαρακτηριστικά στοιχεία της θεραπείας της ουρικής αρθρίτιδας είναι ότι η κρίση ελέγχεται και σε ένταση και σε διάρκεια, όσο ταχύτερα αρχίσει η θεραπεία. Εάν δηλαδή ο ασθενής είναι κατάλληλα εκπαιδευμένος και λάβει το φάρμακό του τα πρώτα λεπτά μετά την έναρξη της κρίσης τότε μπορεί να σταματήσουμε την εκδήλωση της κρίσης. Εάν όμως η έναρξη της όποιας θεραπείας αρχίσει 48 ώρες μετά, τότε για να ελεγχθούν τα συμπτώματα θα απαιτηθούν τουλάχιστον 48 ώρες.
Ο μόνος τρόπος για να αξιολογήσεις εάν ένα φάρμακο είναι αποτελεσματικό και σταματά την κρίση της ουρικής αρθρίτιδας, είναι να μετρήσεις το χρονικό διάστημα που χρειάζεται το συγκεκριμένο φάρμακο για να σταματήσει την κρίση, υπό την προϋπόθεση βέβαια που έχουμε εφαρμόσει τον κανόνα της προηγούμενης παραγράφου. Βέβαια η κατάσταση περιπλέκεται ορισμένες φορές διότι και χωρίς φάρμακο η κρίση μπορεί να αυτοπεριοριστεί μέσα σε 2-3 ημέρες. Η μέγιστη χρονική διάρκεια που μπορεί να διατηρηθεί μια κρίση χωρίς φαρμακευτική θεραπεία σπάνια ξεπερνά τις 30 ημέρες.
Παρόλο που θεωρείται ότι μια κρίση ουρικής αρθρίτιδας είναι εύκολα θεραπεύσιμη, οι εργασίες που έχουν δημοσιευθεί στη διεθνή βιβλιογραφία είναι ιδιαίτερα σπάνιες. Σύμφωνα με τους ερευνητές μόνον 26 σχετικές μελέτες και τρεις περιλήψεις ανευρέθηκαν στις μεγάλες και γνωστές βάσεις δεδομένων και δυστυχώς ελάχιστες από αυτές είναι συγκριτικές μελέτες με εικονικό φάρμακο.
Περιληπτικά θα μπορούσε να πει κανείς ότι οι μελέτες αυτές προτείνουν την έναρξη της θεραπείας της οξείας κρίσης με ΜΣΑΦ (Μη Στεροειδή Αντιφλεγμονώδη Φάρμακα) ή κολχικίνη. Εάν η κρίση δεν ελεγχθεί τότε χορηγούμε από του στόματος ή ενδαρθρικά κορτιζόνη. Τέλος εάν ακόμη η έντονη κρίση διατηρείται τότε μπορούμε να καταφύγουμε στα μονοκλωνικά αντισώματα έναντι της Ιντερλευκίνης-1 (Khanna P et al., In: ACR Conference Proceedings, abstract 1025; 2011).
Το πρώτο, εύκολο και αρκετά αποτελεσματικό φάρμακο είναι η τοποθέτηση πάγου στην άρθρωση που φλεγμαίνει ενώ παράλληλα ξεκινάμε και την χορήγηση των διαφόρων φαρμάκων.
Αντιφλεγμονώδη μη στεροειδή φάρμακα (ΜΣΑΦ)
Τα ΜΣΑΦ θεωρούνται θεραπεία πρώτης εκλογής για την αντιμετώπιση της οξείας κρίσης της ουρικής αρθρίτιδας. Η έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να είναι άμεση και θα διατηρηθεί όσο υπάρχουν φλεγμονώδη στοιχεία στην προσβεβλημένη άρθρωση και τουλάχιστον για 2-5 ημέρες σε μεγάλη δόση. Μετά μειώνουμε την δόση και διατηρούμε το φάρμακο για 2 εβδομάδες τουλάχιστον. Συγκριτικές head to head μελέτες δεν αποκάλυψαν σημαντικές διαφορές αποτελεσματικότητας μεταξύ των διαφόρων ΜΣΑΦ. Η ινδομεθακίνη όμως όπως και ετορικοξίμπη, η τελευταία μάλιστα σε δόσεις 120 mg την ημέρα, έχουν μελετηθεί περισσότερο. H ινδομεθακίνη δεν θα πρέπει να δίδεται σε μεγάλες δόσεις σε ηλικιωμένους ασθενείς διότι μπορεί να προκαλέσει νευρολογικά προβλήματα. Στους ασθενείς που λαμβάνουν ΜΣΑΦ απαγορεύεται η χορήγηση ασπιρίνης σε μικρές δόσεις διότι η θεραπεία αυτή θα επεκτείνει την διάρκεια της κρίσης.
Η δράση των ΜΣΑΦ οφείλεται στην αναστολή της δημιουργίας προσταγλανδινών από τα φλεγμονώδη κύτταρα.
Τα ΜΣΑΦ θα πρέπει να χορηγούνται με προσοχή σε άτομα με έλκος στομάχου, με καρδιακή ανεπάρκεια, πρόσφατο έμφραγμα ή σοβαρή στεφανιαία ανεπάρκεια, νεφρική ανεπάρκεια και μερικά από αυτά όπως η νιμεσουλίδη και σε μέτρια ηπατική ανεπάρκεια. Στις περισσότερες περιπτώσεις και ιδιαίτερα σε άτομα με χρόνια γαστρικά προβλήματα θα πρέπει το ΜΣΑΦ να συνδυάζεται με κάποιον PPI (Proton Pump Inhibitor).
Τα ΜΣΑΦ χορηγούνται και προληπτικά για την αντιμετώπιση μιας πιθανής κρίσης ουρικής αρθρίτιδας όταν ξεκινάμε θεραπεία για την υπερουριχαιμία και αυτό διότι λόγω μετακίνησης του ουρικού οξέος από τους ιστούς στο αίμα υπάρχει η πιθανότητα κρίσης σε ποσοστό κατά μέσον όρο 50% (mobilization flare). Οι περισσότεροι χορηγούν σε μικρές δόσεις τα ΜΣΑΦ μέχρι και 6 μήνες μετά την αρχή της υποουριχαιμικής θεραπείας (αλλοπουρινόλη, φεμπουξοστάτη κλπ). Δυστυχώς η συμμόρφωση του ασθενούς στην προφυλακτική θεραπεία μετά βίας ανέρχεται στο 20% (Khanna et al, Arthritis Care & Research Vol. 64, No. 10, October 2012, pp 1431–1446, DOI 10.1002/acr.21772© 2012, American College of Rheumatology).
Η κολχικίνη
Η ιστορία
Η κολχικίνη είναι το πιο παλιό φάρμακο που έχει δοθεί για τη θεραπεία της οξείας κρίσης της ουρικής αρθρίτιδας. Χορηγήθηκε για πρώτη φορά από τον Ελληνα γιατρό Αλέξανδρο, από τις Τράλλεις της Λυδίας, στη Μικρά Ασία, τον 7ο αιώνα μΧ, στο Βυζάντιο την εποχή του Ιουστινιανού. Το φάρμακο προέρχεται από ένα πολύ όμορφο φυτό, το φθινοπωρινό κρινάκι (Colchicum automnale).
Κολχικίνη χορηγείτο κανονικά μέχρι τον 17ο, οπότε ο Αγγλος ιατρός, ο Thomas Syndeham, (1650 μΧ), που ονομάστηκε και «ο Αγγλος Ιπποκράτης» ο οποίος έπασχε και ο ίδιος από ουρική αρθρίτιδα, επειδή είχε πρόβλημα με τα καθαρτικά και είναι γνωστό ότι η κολχικίνη προκαλεί σε μεγάλες δόσεις διάρροια, έπεισε τους υπόλοιπους γιατρούς της εποχής του, να μην την χορηγούν σε κρίση ουρικής αρθρίτιδας. Η τάση αυτή διατηρήθηκε για 150 χρόνια περίπου, οπότε ένας Αυστριακός γιατρός, ο Baron von StoerK, την επανάφερε στην θεραπεία της κρίσης της ουρικής αρθρίτιδας όπου κατέχει μια δεσπόζουσα θέση μέχρι σήμερα. Το φάρμακο το έφερε στις ΗΠΑ ο Βενιαμίν Φραγκλίνος, από την Γαλλία για «ιδία χρήση» διότι έπασχε από ουρική αρθρίτιδα. Η κολχικίνη απομονώθηκε για πρώτη φορά το 1833 άπό τον Geiger, ονομάσθηκε κολχικίνη και χαρακτηρίστηκε σαν τρικυκλικό αλκαλοειδές με αντιφλεγμονώδεις και καθαρτικές ιδιότητες.
Ο μηχανισμός δράσης
Ο μηχανισμός δράσης της δεν έχει διευκρινισθεί πλήρως αλλά πρόσφατα ευρήματα δείχνουν ότι δρα σε δύο επίπεδα: α) Αναστέλλει την μετανάστευση των ουδετερόφιλων λευκοκυττάρων από την αιματική κυκλοφορία μέσα στην άρθρωση, μετά από χημειοτακτική πρόσκληση των υπερφλεγμονωδών κυτταροκινών Ιντερλευκίνης-1 και TNF. Η κολχικίνη επιτυγχάνει την δράση αυτή, μειώνοντας τον αριθμό των μορίων προσκόλλησης στο τοίχωμα των αγγείων του αρθρικού υμένα και β) Αναστέλλει την διέγερση της κασπάσης 1, που αποτελεί βασική δομική ουσία του φλεγμονοσώματος (inflammasome) NALP3 (βλέπε στη συνέχεια) συρρικνώνοντας ταυτόχρονα το δίκτυο των μικροσωληναρίων και εμποδίζοντας έτσι την μεταφορά των κρυστάλλων του ουρικού μονονατρίου μέσα στο φαγοκύτταρο (Cronstein BN, et al., Arthritis Res Ther 2006; 8:S1).
Η δυνατότητα της κολχικίνης να ενώνεται με την tubulin, βασική ουσία για την ανάπτυξη του μικροσωληναριακού συστήματος των κυττάρων και να σταματά την μίτωση, έχει χρησιμοποιηθεί στα εργαστήρια για την μελέτη της κυτταρικής γενετικής και την ανεύρεση των καρυοτύπων.
Κλινική χρήση
Είναι σημαντικό η χορήγηση κολχικίνης να αρχίζει το πρώτο 24ωρο μετά από την έναρξη της κρίσης. Πιστεύεται ότι εάν χορηγηθεί αργότερα η αποτελεσματικότητά της μειώνεται σημαντικά. Η απάντηση μιας αρθρίτιδας στην κολχικίνη δεν είναι παθογνωμονική για την ουρική αρθρίτιδα. Το φάρμακο είναι αποτελεσματικό και στην ψευδουρική αρθρίτιδα, στην ψωριασική αρθρίτιδα, στην αρθρίτιδα του οικογενούς μεσογειακού πυρετού και άλλων αυτοφλεγμονωδών νόσων, όπως η νόσος του Behcet, η αρθρίτιδα της σαρκοείδωσης, κάποιων τενοντίτιδων και της περικαρδίτιδας.
Ο κλασικός τρόπος χορήγησης της κολχικίνης μέχρι πολύ πρόσφατα ήταν η ταυτόχρονη λήψη δύο δισκίων 0,5 mg στην αρχή της κρίσης και στη συνέχεια η ανά ώρα λήψη ενός δισκίου 0,5 mg μέχρι τα 6, για άλλους 10 δισκία ή μέχρι την εμφάνιση ναυτίας εμέτου ή διάρροιας (στο 80% των ασθενών). Πρόσφατα μια διπλή τυφλή μελέτη σε 184 ασθενείς σε κρίση ουρικής αρθρίτιδας που συνέκρινε την χορήγηση κολχικίνης σε δόση 1,8 mg μέσα σε μία ώρα, με την χορήγηση 4,8 mg μέσα σε 6 ώρες και με εικονικό φάρμακο, αποκάλυψε ότι τόσο η μικρή όσο και η μεγάλη δόση δεν διέφεραν στην αποτελεσματικότητα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μάλιστα της μικρής δόσης δεν διέφεραν από αυτές του εικονικού φαρμάκου. Το εύρημα αυτό διευκολύνει ιδιαίτερα και τους θεράποντες γιατρούς και τους ασθενείς τους Θα πρέπει να σημειωθεί, για να μην γίνεται παρερμηνεία των δόσεων στις διάφορες διεθνείς μελέτες, ότι στις ΗΠΑ το δισκίο της κολχικίνης περιέχει 0,6 mg του φαρμάκου (Terkeltaub R, et al. Arthritis Rheum 2010; 62:1060–1068). Τόσο η EULAR όσο και άλλες διεθνείς οργανώσεις έχουν δώσει ελαφρώς διαφορετικές κατευθυντήριες οδηγίες σχετικά με την χορήγηση της κολχικίνης. Η EULAR πχ συνιστά 1,5 mg κολχικίνης (1Χ3) την ημέρα μέχρι τον έλεγχο της κρίσης ή 1,5 mg εφάπαξ και άλλα 0,5 mg μετά από 1 ώρα (Hamburger et al., Postgraduate Medicine, Vol 123, Issue 6, Suppl1, Nov 2011, p21). Εάν η κρίση δεν ελεγχθεί τότε αναρωτιέται κανείς για το εάν είναι σωστή η διάγνωση.
Tα μεγαλύτερα επίπεδα της κολχικίνης στο πλάσμα τα ανευρίσκουμε 2 ώρες μετά την από του στόματος λήψης του φαρμάκου. Ο μέσος χρόνος ημιζωής της στο πλάσμα ανέρχεται σε 4 ώρες, ενώ ο μέσος χρόνος παραμονής του φαρμάκου μέσα στα ουδετερόφιλα φθάνει και τις 10 ημέρες μετά από μία απλή από τους στόματος δόση. Η κολχικίνη είναι ένα φάρμακο με μικρό θεραπευτικό παράθυρο. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αρχίζουν από την στιγμή που το φάρμακο ξεπερνά τα 3 ng/ml στο πλάσμα (Molad, Y, Curr Rheum Rep 2002; 4: 252–256).
Δεν υπάρχουν συγκριτικές μελέτες αποτελεσματικότητας μεταξύ ΜΣΑΦ και κολχικίνης, όπως και συνδυασμού ΜΣΑΦ και κολχικίνης.
Η κολχικίνη δίδεται και προληπτικά κάθε φορά που ξεκινάμε θεραπεία σε μια υπερουριχαιμία με υποουριχαιμικά φάρμακα (αλλοπουρινόλη, φεμπουξοστάτη, ουρικοδιουρητικά) για να αποτρέψει μια πιθανή κρίση ουρικής αρθρίτιδας από μετακίνηση του ουρικού οξέος από τους ιστούς στο αίμα (mobilization flare). Η προληπτική θεραπεία αρχίζει 2 εβδομάδες πριν την έναρξη της υποουριχαιμικής θεραπείας, διαρκεί 3 έως 6 μήνες και χορηγείται σε δόσεις που κυμαίνονται από 0,5mg Χ2 την ημέρα μέχρι 0,5 mg μέρα παρά μέρα, ανάλογα με την περίπτωση. Η προληπτική θεραπεία μειώνει τις κρίσεις κατά 80%.
Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι ανεπιθύμητες δράσεις της κολχικίνης περιλαμβάνουν κοιλιακά άλγη και διάρροια, ναυτία και έμετο και σε σπάνιες περιπτώσεις καταστολή του μυελού των οστών, νευροπάθεια και μυοπάθεια (άνοδος της CPK). Η κολχικίνη έχει πολύ στενό θεραπευτικό παράθυρο και η χορήγησή της πρέπει να γίνεται με μεγάλη προσοχή, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους και σε άτομα με νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια, όπου οι δόσεις θα πρέπει να είναι μειωμένες. Επειδή η κολχικίνη μεταβολίζεται στο μικροσωμιακό σύστημα του ήπατος, διαμέσου του κυτοχρώματος CYP3A4 σε p-glycoprotein, έχει αλληλεπιδράσεις με κάποια φάρμακα που χρησιμοποιούν τον ίδιο φορέα στον μεταβολισμό τους. Γι αυτό θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή ταυτόχρονα με μακρολίδες, κυκλοσπορίνη και αναστολείς της πρωτεάσης. Η αλληλεπίδραση είναι εντυπωσιακή όταν χορηγείται ταυτόχρονα με κλαριθρομικίνη οπότε ο χρόνος ημιζωής στο πλάσμα της κολχικίνης αυξάνει κατά 233% και αυτό διότι η κλαριθρομυκίνη αναστέλλει την p-glycoprotein. H FDA εξετάζοντας τους θανάτους που είχαν προκληθεί με συνηθισμένες δόσεις κολχικίνης για την θεραπεία των κρίσεων της ουρικής αρθρίτιδας, ανακάλυψε ότι το 51% από αυτούς συνέβησαν σε ασθενείς που ελάμβαναν ταυτόχρονα κλαριθρομυκίνη. Σύμφωνα με την FDA η επικίνδυνη αυτή αλληλεπίδραση θα πρέπει να συμβαίνει και με άλλα φάρμακα με παρόμοιο μεταβολισμό. Αρα σε περίπτωση που θέλουμε να χορηγήσουμε ταυτόχρονα φάρμακα όπως cyclosporine, erythromycin, ανταγωνιστές ασβεστίου (verapamil, diltiazem), θα πρέπει να μειώσουμε την δόση της κολχικίνης σε ποσοστό που να κυμαίνεται από 33-66%. Ακόμη σύμφωνα με την FDA, η telithromycin, η ketoconazole, η itraconazole, οι αναστολείς της HIV protease και η nefazodone καλόν είναι να μην συνδυάζονται με την κολχικίνη. Τέλος επειδή η κολχικίνη μπορεί να προκαλέσει και μυοπάθεια με αύξηση του ενζύμου CPK καλόν είναι να χορηγείται με προσοχή σε άτομα που λαμβάνουν στατίνες και φιμπράτες. Η ταυτόχρονη λήψη χυμού grapefruit αυξάνει την συγκέντρωση της κολχικίνης στον οργανισμό, διότι αναστέλλει τον μεταβολισμό της. Η ενδοφλέβια χορήγηση κολχικίνης καταργήθηκε στις ΗΠΑ και αλλού (2008) διότι προκαλούσε θανάτους σε ποσοστό 2%.
Ενα από τα περίεργα σχετικά με την κολχικίνη είναι ότι μόλις το 2009 η FDA ενέκρινε την κυκλοφορία του φαρμάκου στις ΗΠΑ, ενός φαρμάκου που χρησιμοποιείτο με επιτυχία σε ολόκληρο τον κόσμο για 3000 χρόνια. Η συμφωνία της FDA με την φαρμακευτική εταιρεία URL που είχε το φάρμακο είναι χαρακτηριστική και εκπαιδευτική. Η έγκριση παρείχε στην εταιρεία την δυνατότητα να πουλά το φάρμακο κατ’ αποκλειστικότητα για τρία χρόνια, υπό την προϋπόθεση να κάνει 17 καινούργιες μελέτες και να επενδύσει 100 εκατομμύρια δολάρια. Από αυτά τα 45 εκατομμύρια θα τα έπαιρνε η FDA σαν κόστος έγκρισης του φαρμάκου. Η εταιρεία συμφώνησε και για να καλύψει το επιπλέον κόστος, αύξησε την τιμή του δισκίου της κολχικίνης από 0,09 δολάρια σε 4,85 δολάρια. Η FDA αποδέχθηκε την σχετική αύξηση και ταυτόχρονα για να διευκολύνει την URL, απέσυρε από την αγορά την κολχικίνη απόλες τις άλλες εταιρείες (Wikipedia-colchicine-25/5/2012).
Νομίζω ότι έχουμε πολλά ακόμη να μάθουμε για την «σωστή» κυκλοφορία των φαρμάκων εμείς στην Ευρώπη και ιδιαίτερα στην Ελλάδα
Συμπερασματικά
Τα νέα στοιχεία μας δείχνουν ότι η κολχικίνη μπορεί να χορηγηθεί σε μικρές δόσεις τόσο στην κρίση της ουρικής αρθρίτιδας, όσο και για προφύλαξη από πιθανές κρίσεις μετά την έναρξη κάποιας υποουριχαιμικής θεραπείας και για χρονικό διάστημα 3-6 μηνών. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι περιορισμένες όταν χορηγείται σε μικρές αλλά αποτελεσματικές δόσεις, ενώ χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή στις αλληλεπιδράσεις της με διάφορα φάρμακα.
Τα κορτικοστεροειδή
Τα κορτικοστεροειδή αποτελούν θεραπεία δεύτερης επιλογής και ιδιαίτερα όταν τα ΜΣΑΦ ή η κολχικίνη έχουν προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες ή αποδείχθηκαν μη αποτελεσματικά. Πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι από πλευράς δραστικότητας δεν διαφέρουν από τα ΜΣΑΦ, απλώς έχουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες, για σύντομη χορήγηση, ιδιαίτερα από το γαστρεντερικό (Timothy Hudson Rainer et al., Oral Prednisolone in the Treatment of Acute Gout: A Pragmatic, Multicenter, Double-Blind, Randomized Trial. Ann Intern Med. Published online 23 February 2016 doi:10.7326/M14-2070).
Μπορούν να χορηγηθούν από του στόματος, ενδομυϊκά, ενδοφλέβια και ενδαρθρικά ιδιαίτερα όταν η κρίση είναι μονοαρθρική ή ολιγοαρθρική.
Η δράση τους εξασκείται στον πυρήνα των φλεγμονωδών κυττάρων όπου αναστέλλει την έκφραση των γονιδίων που ελέγχουν την παραγωγή φλεγμονωδών ουσιών, αναστέλλοντας με αυτόν τον τρόπο την φλεγμονή. Συγκρινόμενα με την κολχικίνη ή τα ΜΣΑΦ δεν φαίνεται να υστερούν σε αποτελεσματικότητα και σε ταχύτητα δράσης όπως έδειξε μια μεταανάλυση της Cochrane Library. Η περιορισμένης χρονικής διάρκειας χρήση κορτικοστεροειδών δεν φαίνεται να προκαλεί σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (Janssens HJ, et al. Cochrane Database Syst Rev 2008; Issue 2. Art. No. CD005521).
Η πρεδνιζόνη δίδεται σε δόσεις μέχρι 40 mg/ημέρα για 1-3 ημέρες και μετά μειώνεται προοδευτικά στις επόμενες 15 ημέρες. Σε απότομη μείωση μπορεί να συμβεί νέα έξαρση της κρίσης. Το φαινόμενο rebound δεν είναι σπάνιο στην διακοπή των κορτικοστεροειδών
Σε περιπτώσεις που δεν θέλουμε να δώσουμε πρεδνιζόνη μπορούμε να χορηγήσουμε ACTH σε δόση 40UI ενδομυϊκά. Θα χρειασθούν περισσότερες από μία δόσεις για να έχουμε καλό αποτέλεσμα. Ο μηχανισμός δράσης της είναι διττός. Αφενός διεγείρει την έκκριση κορτικοστεροειδών αφετέρου έχει άμεσο αντιφλεγμονώδες αποτέλεσμα δρώντας επί του υποδοχέα της melanocortin 3 των φλεγμονωδών κυττάρων. Το υψηλό κόστος της περιορίζει την ευρεία χρήση της (Getting SJ,et al. Arthritis Rheum. 2002;46(10):2765-2775).