Σύγχρονη θεραπεία Ουρικής αρθρίτιδας. Οι αναστολείς της Ιντερλευκίνης - 1!
Δρ Αχιλ. Ε. Γεωργιάδης, ρευματολογος
Η χορήγηση αναστολέων της Ιντερλευκίνης -1 είναι η νέα προσέγγιση στη θεραπεία της κρίσης της ουρικής αρθρίτιδας. Τα τελευταία χρόνια στην Ρευματολογία μια νέα σειρά φαρμάκων έχει κάνει την εμφάνισή της, τα μονοκλωνικά αντισώματα. Τα φάρμακα αυτά που αποτελούν την τελευταία λέξη της βιοτεχνολογίας, έχουν αλλάξει προς το καλύτερο την αντιμετώπιση των ασθενών με Ρευματοειδή αρθρίτιδα, Αγκυλωτική Σπονδυλαρθρίτιδα, Ψωρίαση, Ψωριασική αρθρίτιδα, Νόσο του Crohn και τελευταία χορηγούνται και σε ασθενείς που πάσχουν από μετεμμηνοπαυσιακή Οστεοπόρωση. Η τάση αυτή ενισχύεται συνεχώς και καινούργια μονοκλωνικά αντισώματα δοκιμάζονται και σε άλλες ρευματικές παθήσεις.
Μέσα σε αυτό το πλαίσιο πριν 4 περίπου χρόνια άρχισαν να εμφανίζονται στην βιβλιογραφία άρθρα που αφορούσαν τη δράση κάποιων μονοκλωνικών αντισωμάτων στην αντιμετώπιση της κρίσης της ουρικής αρθρίτιδας. Η ιδέα προέκυψε όταν παρατήρησαν ότι η χορήγηση Anakinra (Kineret), ενός μονοκλωνικού αντισώματος έναντι της Ιντερλευκίνης 1, είχε την δυνατότητα να σταματά τις κρίσεις της ουρικής αρθρίτιδας (So A, et al., Arthritis Res Ther 2007; 9:R280). Πράγματι, φαίνεται ότι οι κρύσταλλοι ουρικού μονονατρίου προκαλούν φλεγμονή διαμέσου ενός φλεγμονοσώματος (inflammasome) που περιέχει υψηλά ποσά λευκίνης και PYD-πρωτείνης 3 (NALP3) και είναι υπεύθυνο για την παραγωγή Ιντερλευκίνης-1.
Τι είναι το φλεγμονόσωμα (inflammasome);
Οταν τα κύτταρα που ελέγχουν την ανοσολογική απάντηση σε εξωγενή ή ενδογενή ερεθίσματα, όπως πχ είναι τα μακροφάγα, έρθουν σε επαφή με μικρόβια, ιούς και άλλα ερεθίσματα και τα αναγνωρίσουν σαν πιθανές απειλές για τον οργανισμό, τότε εκκρίνουν τις υπερφλεγμονώδεις (proinflammatory) κυτταροκίνες. Οι υπερφλεγμονώδεις κυτταροκίνες είναι ουσίες που στόχο έχουν την επικοινωνία των διαφόρων κυττάρων του ανοσολογικού συστήματος μεταξύ τους, όπως πχ των μακροφάγων, των λεμφοκυττάρων Τ και Β και άλλων. Οι πιο γνωστές από αυτές είναι η Ιντερλευκίνη 1, ο TNF α, οι Ιντερλευκίνες 2 και 6 και πολλές, πάρα πολλές άλλες. Η σχεδόν χρονικά ταυτόχρονη ενεργοποίηση όλων αυτών, οδηγεί στη δημιουργία της φλεγμονώδους αντίδρασης. Εάν η τελευταία υπερβεί τα όρια, τότε από αμυντικός μηχανισμός εξελίσσεται σε νόσο. Για να ελέγχει το κύτταρο την ποσότητα των κυτταροκινών που εκκρίνει διαθέτει κάποια ειδικά ένζυμα που ονομάζονται κασπάσες.
Οι κασπάσες είναι μια μεγάλη ομάδα πρωτεολυτικών ενζύμων που επιδρώντας σε ορισμένες μόνον ειδικές πρωτεϊνες, τις διασπούν σε καθορισμένα τους σημεία και έτσι τις ενεργοποιούν. Χαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελεί η Ιντερλευκίνη – 1β, μια πρωτείνη που αποτελεί την βάση για την έναρξη της φλεγμονώδους διαδικασίας που ενώ παράγεται συνεχώς μέσα στα κύτταρα δεν εξέρχεται στο περικυτταρικό περιβάλλον για να ξεκινήση την φλεγμονή εάν δεν διασπασθεί πρώτα από μία κασπάση-1. Επειδή όμως η έναρξη μιας φλεγμονώδους αντίδρασης αλλά κύρια η έντασή της πρέπει να ελέγχεται, το κάθε κύτταρο διαθέτει αλληλοεπικαλυπτόμενους ελεγκτικούς μηχανισμούς που λειτουργούν με βάση μια διαδικασία. Κάθε ερέθισμα (μικρόβιο, ιός κα) που εισέρχεται στο φλεγμονώδες κύτταρο (μακροφάγο) συνδέεται με ειδικούς υποδοχείς που ευρίσκονται είτε στην μεμβράνη (Toll like receptors κά), είτε στο κυτταρόπλασμα (Nod like receptors (NLRs) κά). Εάν είναι δυνητικά βλαπτικό τότε αυτόματα ενεργοποιείται ο μηχανισμός δημιουργίας κασπάσης. Το φλεγμονόσωμα (ΜΒ περίπου 700 kDa) είναι ένα σύνολο κασπασών που μετά την σύνδεση με το βλαπτικό αίτιο συμπτύσσονται και αλληλοενεργοποιούνται. Στη συνέχεια διασπούν και ενεργοποιούν τις ιντερλευκίνες και τις άλλες κυτταροκίνες, οι οποίες εξέρχονται του κυττάρου και προκαλούν την φλεγμονώδη αντίδραση. Ο μηχανισμός αυτορρύθμισης είναι απαραίτητος διότι οι κασπάσες εκτός του ότι μπορούν να εκδηλώσουν έντονη φλεγμονή διαμέσου της Ιντερλευκίνης-1β και άλλων κυτταροκινών, μπορούν να προκαλέσουν και προγραμματισμένο θάνατο του κυττάρου όχι αυτόν που ονομάζουμε απόπτωση, αλλά ένα άλλο είδος που ονομάζεται πυρόπτωση (pyroptosis) και χρησιμοποιεί φλεγμονώδεις διαδικασίες! Το φλεγμονόσωμα ανήκει στο φυσικό, μη επίκτητο τμήμα του ανοσολογικού μας συστήματος και άρα αντιδρά σε οτιδήποτε θεωρηθεί εξωγενής βλαπτικός παράγοντας προσπαθώντας να τον εξουδετερώσει χωρίς καμμιά εξειδίκευση. Πρόσφατα προτάθηκε ότι η φλεγμονώδης κρίση στις μικροκρυσταλλικές αρθρίτιδες και ιδιαίτερα στην ουρική αρθρίτιδα οφείλεται σε ενεργοποίηση του φλεγμονοσώματος των μακροφάγων από τους μικροκρυστάλλους του ουρικού μονονατρίου. Ετσι παράγεται Ιντερλευκίνη 1 και εκδηλώνεται έντονη φλεγμονώδης αντίδραση που κλινικά την βιώνουμε σαν κρίση ουρικής αρθρίτιδας. Νεότερες έρευνες δείχνουν ότι ο μηχανισμός ενεργοποίησης του φλεγμονοσώματος είναι υπεύθυνος και για άλλες νόσους (αθηροσκλήρωση;) και πιστεύεται ότι εάν διευκρινισθεί θα δώσει δυνατότητες για καινούργιες θεραπευτικές λύσεις (Martinon F.,et al., Nature 2006; 440:237–241).
Τα ευρήματα αυτά οδήγησαν στην έναρξη κλινικών μελετών για την θεραπεία της οξείας κρίσης της ουρικής αρθρίτιδας με 2 διαφορετικά μονοκλωνικά αντισώματα έναντι της Ιντερλευκίνης 1, το Rinolacept και το Canakinumab.
Το Rinolacept είναι μια πρωτεΐνη σύντηξης που σχεδιάστηκε για να συνδέεται και να εξουδετερώνει την κυκλοφορούσα Ιντερλευκίνη -1 πριν αυτή προσκολληθεί στους επιφανειακούς υποδοχείς της μεμβράνης των κυττάρων και εκδηλώσει φλεγμονώδη αντίδραση. Το εμπορικό του όνομα είναι Arcalyst και ανήκει την φαρμακευτική εταιρεία Regeneron. Eχει χρησιμοποιηθεί για την θεραπεία των κρυοπυρινικών συνδρόμων και άλλων αυτοφλεγμονωδών νόσων.
Αρχικά η χορήγησή του Rinolacept σε χρόνια τοφώδη ουρική αρθρίτιδα έδωσε καλά αποτελέσματα και άρχισε να δοκιμάζεται σε μελέτες φάσης ΙΙ για την θεραπεία της κρίσης της ουρικής αρθρίτιδας (Terkeltaub R, et al. Ann Rheum Dis 2009; 68:1613–1617).
Το Rinolacept σε 3 μελέτες έδειξε ότι έχει την δυνατότητα να αναστέλλει τις κρίσεις της ουρικής αρθρίτιδας που συμβαίνουν μετά την έναρξη μιας υποουριχαιμικής θεραπείας. Το φάρμακο δόθηκε σε αρχική δόση φόρτισης 320 mg και συνεχίστηκε με 160 mg κάθε εβδομάδα και τα αποτελέσματα συγκρίθηκαν με εικονικό φάρμακο. Μετά 12 εβδομάδες θεραπείας οι κρίσεις της ουρικής αρθρίτιδας ήταν στατιστικά πολύ λιγότερες στην ομάδα που έλαβαν Rinolacept παρά σε αυτούς που έλαβαν Placebo (Schumacher H., et al., Arthritis Rheum. 2012;64:876-884)
Τον Μάιο όμως του 2012 η FDA δεν ενέκρινε την κυκλοφορία του Rinolacept στις ΗΠΑ διότι τα πλεονεκτήματα του φαρμάκου δεν αποδείχθηκε ότι υπερκαλύπτουν τους κινδύνους με κυριότερο αυτόν της δημιουργίας καρκινικών όγκων ιδιάίτερα όταν χορηγείται η υψηλή και αποτελεσματική δόση του φαρμάκου.
Το Canakinumab είναι ένα πλήρως ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι της Ιντερλευκίνης–1β. Εχει μεγάλη τάση σύνδεσης μόνο με αυτή χωρίς να υπάρχει διασταυρούμενη σύνδεση με την Ιντερλευκίνη 1α ή με τον ανταγωνιστή του υποδοχέα της Ιντερλευκίνης -1.
Το Canacinumab έχει εγκριθεί σαν φάρμακο των κρυοπυρινικών συνδρόμων σε πάνω από 40 χώρες σε δόση 150 mg SC κάθε 2 μήνες.
Η ουρική αρθρίτιδα είναι μια νόσος με όλο και αυξανόμενο επιπολασμό σε όλα τα κράτη του κόσμου. Πρόσφατα ευρήματα δείχνουν ότι αυξάνει την θνησιμότητα συμμετέχοντας στην εκδήλωση νόσων όπως η υπέρταση, η παχυσαρκία, τα καρδιαγγειακά νοσήματα, ο σακχαρώδης διαβήτης και πολλά άλλα. Για την θεραπεία της υπερουριχαιμίας, που είναι το βασικό αίτιο της ουρικής αρθρίτιδας, χορηγούνται ουρικοστατικά φάρμακα, όπως είναι η αλλοπουρινόλη και η φεμπουξοστάτη. Δυστυχώς τα φάρμακα αυτά δεν καλύπτουν όλες τις περιπτώσεις με αποτέλεσμα ένα 10% περίπου των ασθενών να συνεχίζουν να πάσχουν από αλλεπάλληλες κρίσεις ουρικής αρθρίτιδας παρά την ουρικοστατική θεραπεία. Ένα άλλο πολύ σημαντικό ποσοστό ασθενών παρουσιάζει κρίσεις ουρικής αρθρίτιδας με την έναρξη της ουρικοστατικής αγωγής, λόγω της μετακίνησης προς το αίμα, τεραστίων ποσοτήτων ουρικού οξέος που έχουν καθηλωθεί για πολλά χρόνια, στους ιστούς (νόμος του Le Chatelier). Τόσο για την πρώτη όσο και για την δεύτερη περίπτωση, οι κατευθυντήριες οδηγίες συστήνουν την χορήγηση κολχικίνης, ΜΣΑΦ και κορτικοστεροειδών τουλάχιστον για τους πρώτους 6 μήνες μετά την έναρξη της ουρικοστατικής αγωγής. Το πρόβλημα όμως είναι ότι τα φάρμακα αυτά, έχουν σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους ασθενείς με διάφορες συννοσηρότητες. Επομένως μια θεραπεία πέραν των συμβατικών θα ήταν επιθυμητή. Με αυτό το σκεπτικό η ΕΜΕΑ τον Ιανουάριο του 2013 ενέκρινε την χορήγηση Canacinumab σε επίμονες περιπτώσεις ουρικής αρθρίτιδας με κρίσεις περισσότερες από 3 τον χρόνο, που δεν ελέγχονται για διάφορους λόγους από την κολχικίνη και τα ΜΣΑΦ (Assessment report EMA/CHMP/1634/2013 Page 6/136).
Εχουν γίνει αρκετές μελέτες στην ουρική αρθρίτιδα με το Canacinumab με πολύ καλά αποτελέσματα. Έχει δοκιμασθεί συγκριτικά με την Τριαμσινολόνη (40 mg/ημέρα) και είναι ανώτερο από αυτή στις περισσότερες των περιπτώσεων. Προκαλεί μείωση των κρίσεων κατά 85% τις πρώτες 12 εβδομάδες και 65% στο τέλος των 24 εβδομάδων. Η δράση του διαρκεί μέχρι 8 εβδομάδες μετά από μία μόνο υποδόρια χορήγηση 150 mg (Schlesinger N, et al. Ann Rheum Dis. 2012;71:1839-48).
Η μέγιστη συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα επιτυγχάνεται σε 7 ημέρες και ο μέσος χρόνος ημιζωής του είναι 26 ημέρες. Κλινικά η δράση του και αυτό είναι το περίεργο, διαρκεί από 3 έως 6 μήνες. Η αποβολή του δεν επηρεάζεται από το φύλο ή την ηλικία.
Μια πρόσφατα δημοσιευμένη διπλή τυφλή κλινική μελέτη σε 432 ασθενείς οι οποίοι ήταν σε θεραπεία με αλλοπουρινόλη 300 mg/ημέρα και οι μισοί από αυτούς έλαβαν Canakinumab 1 ένεση κάθε 4 εβδομάδες και οι υπόλοιποι Κολχικίνη 0,5 mg την ημέρα για 16 εβδομάδες έδωσε τα εξής αποτελέσματα. Η συχνότητα των κρίσεων στην ομάδα της Canakinumab ήταν 13,5% και στην ομάδα της κολχικίνης 43,9% ενώ από πλευράς ανεπιθύμητων ενεργειών δεν υπήρχαν διαφορές (Schlesinger N, et al. Program and abstracts of the European League Against Rheumatism (EULAR) Congress 2010; June 16-19, 2010; Rome, Italy. Abstract OP0198). Τα αποτελέσματα αυτά δείχνουν ότι το Canakinumab είναι δυνατόν να αντικαταστήσει την κολχικίνη στην αντιμετώπιση των κρίσεων της ουρικής αρθρίτιδας.
To φάρμακο έχει εγκριθεί από την FDA, πριν κάποια χρόνια, για την αντιμετώπιση των κρυοπυρινικών συνδρόμων, όπως πχ το οικογενές αυτοφλεγμονώδες σύνδρομο στο κρύο, το σύνδρομο Muckle-Wells και πολλά άλλα. H FDA το 2011 συμφώνησε με την άποψη της συμβουλευτικής της επιτροπής από ειδικούς για το Canakinumab (To Ilaris της Novartis), η οποία είχε απορρίψει τον Ιούνιο του 2011 την χρήση του για την αντιμετώπιση των κρίσεων της ουρικής αρθρίτιδας Η επίσημη αιτιολογία ήταν ότι το φάρμακο παρόλο που έχει θετική δράση στις κρίσεις της ουρικής αρθρίτιδας, τις οποίες μειώνει κατά 70% περίπου, προκαλεί αύξηση των λοιμώξεων κατά 1,7% και σημαντική αύξηση των επιπέδων τριγλυκεριδίων σε αντίθεση με τα υπάρχοντα φάρμακα για την θεραπεία της ουρικής κρίσης, που δεν προκαλούν τις ανάλογες ανεπιθύμητες ενέργειες. Ο πραγματικός όμως λόγος της απόρριψης ήταν η υψηλή τιμή του φαρμάκου διότι οι ανεπιθύμητες ενέργειες του δεν διαφέρουν ουσιαστικά από αυτές των άλλων βιολογικών παραγόντων.
Παρόλα αυτά τον Μάιο του 2013, το Canacinumab πήρε έγκριση από την FDA για την θεραπεία της Ιδιοπαθούς Συστημικής Νεανικής Αρθρίτιδας στη δόση της μιας υποδόριας ένεσης τον μήνα (Rath L. Arthritis Today. May 17, 2013. www.arthritistoday. org/news/ilaris-approved-for-jia-272.php. Accessed June 19, 2013). Η έγκριση στηρίχθηκε στα ευρήματα 3 κλινικών μελετών που έδειξαν ότι τα πλεονεκτήματα του Canacinumab ήταν πολύ περισσότερα από αυτά της χρόνιας χορήγησης κορτικοστεροειδών για την αντιμετώπιση της Ιδιοπαθούς Συστημικής Νεανικής Αρθρίτιδας στα παιδιά.
Το φάρμακο από τι δείχνουν οι μελέτες είναι πολύ αποτελεσματικό για τον έλεγχο των κρίσεων της ουρικής αρθρίτιδας και οι ανεπιθύμητες ενέργειές του δεν διαφέρουν από αυτές των άλλων βιολογικών παραγόντων, που χορηγούμε με μεγάλη άνεση για την θεραπεία τόσων άλλων ρευματικών παθήσεων. Επομένως το μόνο πραγματικό πρόβλημα είναι το υψηλό κόστος του. Γιαυτό θα πρέπει να επιλέξουμε κάποιους ασθενείς με συγκεκριμένο προφίλ για να το χορηγήσουμε. Θα μπορούσε πχ κάποιος να το προτείνει στο ξεκίνημα μιας ουρικοστατικής αγωγής, σε ασθενείς που τα συμβατικά φάρμακα παρουσιάζουν αντενδείξεις ή μειωμένη αποτελεσματικότητα,. Η χορήγηση 1 ένεσης Canacinumab SC ανά 3μηνο, για ένα εξάμηνο, θα κάλυπτε ικανοποιητικά την πιθανότητα δημιουργία κρίσης ουρικής αρθρίτιδας, το πρώτο εξάμηνο μετά την έναρξη ουρικοστατικής θεραπείας, γεγονός πολύ συνηθισμένο σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της EULAR. Μετά το πρώτο 6μηνο η ανάγκες για χορήγηση, ταυτόχρονης με τα ουρικοστατικά φάρμακα, αντιφλεγμονώδους αγωγής, μειώνονται σημαντικά. Δηλαδή σε αυτούς τους ασθενείς 2 μόνο ενέσεις Canacinumab θα μπορούσαν να λύσουν το πρόβλημα τους. Τέτοιες ή άλλες παρόμοιες λύσεις θα μπορούσαν να προταθούν για την αντιμετώπιση ενός μικρού ποσοστού των ασθενών μιας νόσου, σαν την ουρική αρθρίτιδα, που προσβάλλει περίπου το 3-4% του ενεργού πληθυσμού μιας χώρας.
Το Apremilast είναι ένα μικρό μόριο που αναστέλλει την phosphodiesterase-4 και τον TNF–alfa. Το φάρμακο αυτό χορηγήθηκε από του στόματος συγκριτικά με την Ινδομεθακίνη σε μία απλή τυφλή μελέτη σε οξεία ουρική αρθρίτιδα με πολύ καλά αποτελέσματα και αποτελεί μια άλλη πιθανή μελλοντική θεραπεία (Man H-W, et al. J Med Chem 2009; 52:1522–1524).
Ακόμη τα τελευταία χρόνια δοκιμάζονται φάρμακα που θα αναστέλλουν τις διάφορες φάσεις της δημιουργία της Ιντερλευκίνης 1β. Δύο μικρά μόρια που αναστέλλουν την δραστική πλευρά της κασπάσης 1, το VMX-740 (pralnacasan) και το VMX-765, μελετήθηκαν εάν είναι δυνατόν να χρησιμοποιηθούν σαν φάρμακα. Το πρώτο όμως παρουσίασε έντονες ανεπιθύμητες ενέργειες και απορρίφθηκε, το δεύτερο έχει μελετηθεί μόνο σε μια μελέτη και αυτή σε πειραματόζωα (Bree A., et al. Arthritis Rheum. 2011:63(suppl.10):1621).
Μια ακόμη πιο πρόσφατη άποψη είναι ότι η διέγερση των CD4+ T λεμφοκυττάρων μπορεί να ελέγξει την διέγερση του φλεγμονοσώματος. (Guard G,, et al. Nature 2009;460:270-273). Με αυτό τον τρόπο εάν κάποιος αναστείλει το φλεγμονόσωμα, θα αναστείλει και την φλεγμονώδη αντίδραση που προκαλούν οι κρύσταλλοι ουρικού μονονατρίου.
Ολα τα παραπάνω ευρήματα δείχνουν ότι τα μονοκλωνικά αντισώματα αποτελούν μια ιδιαίτερα αποτελεσματική λύση για την θεραπεία της οξείας κρίσης της ουρικής αρθρίτιδας σε περιπτώσεις ανθεκτικές στα παλαιότερα φάρμακα, το πρόβλημα είναι η τιμή τους σε μια περίοδο γενικευμένης οικονομικής κρίσης.