Θεραπεία της Ουρικής νόσου
Ουρικοστατικά
Δρ Αχιλ. Ε. Γεωργιάδης, ρευματολόγος
Οι αναστολείς της οξειδάσης της ξανθίνης
Αλλοπουρινόλη
Πρόκειται για ένα φάρμακο που άλλαξε κυριολεκτικά την πορεία της ουρικής νόσου προς το καλύτερο. Η δράση του εξασκείται στο επίπεδο της οξειδάσης της ξανθίνης την οποία αναστέλλει και έτσι εμποδίζει την δημιουργία του ουρικου οξέος στον οργανισμό. Οι δύο Αμερικανοί ερευνητές που την συνέθεσαν πρώτοι, η Gertoude Ellion και ο Georges Hitchings, τιμήθηκαν με βραβείο Nobel της ιατρικής το 1988, γιαυτή τους την ανακάλυψη.
Η αλλοπουρινόλη ήταν για πενήντα περίπου χρόνια το φάρμακο εκλογής για τη θεραπεία της ουρικής νόσου. Μετά την πρόσφατη κυκλοφορία της φεμπουξοστάτης, του νέου ουρικοστατικού, η κατάσταση άλλαξε και τώρα διαθέτουμε περισότερα του ενός φάρμακα στη φαρέτρα μας για την καταπολέμηση της υπερουριχαιμίας.
Μηχανισμός δράσης
Η αλλοπουρινόλη είναι ένα δομικό ισομερές της υποξανθίνης, μιας φυσιολογικής πουρίνης. Πρόκειται για ένα πουρινικό παράγωγο που είναι αναστολέας του ενζύμου της οξειδάσης της ξανθίνης. Το ένζυμο αυτό είναι βασικό για την μετατροπή της υποξανθίνης σε ξανθίνη και της ξανθίνης σε ουρικό οξύ. Η αναστολή του ενζύμου που επιτυγχάνει η αλλοπουρινόλη οδηγεί στην καταστολή της παραγωγής του ουρικού οξέος σαν τελικού προϊόντος του μεταβολισμού των πουρινών.
Παράλληλα με την παραπάνω δράση η χορήγηση αλλοπουρινόλης οδηγεί έμμεσα και στην αναστολή της παραγωγής των πουρινών. Διότι η αύξηση της υποξανθίνης και ξανθίνης που προκαλείται από την μείωση αυτής της οδού του μεταβολισμού τους, τις οδηγεί σε άλλη οδό καταβολισμού και τις μετατρέπει στις ριβοτιδικές πουρίνες αδενοσίνη και γουανοσίνη. Οι τελευταίες αυξανόμενες προοδευτικά αναστέλλουν την amidophosphoribosyltransferase, που αποτελεί ένα από τα βασικά ένζυμα της βιοσύνθεσης των πουρινών με ανάδρομο μηχανισμό καταστολής (biofeedback).
Τελικά η χορήγηση της αλλοπουρινόλης δεν αναστέλλει μόνο την παραγωγή ουρικού οξέος αλλά και καταστέλλει και την σύνθεση των πουρινών.
Φαρμακοκινητική
Η αλλοπουρινόλη όταν χορηγηθεί per os απορροφάται γρήγορα από το ανώτερο τμήμα του γαστρεντερικού σωλήνα και ανευρίσκεται στο αίμα μετά από 30 έως 60 λεπτά. Η βιοδιαθεσιμότητά της ανέρχεται στο 67-90%. Η μέγιστη συγκέντρωσή της στο πλάσμα επιτυγχάνεται μετά από 1.5 ώρα αλλά δεν είναι δυνατή η ανεύρεσή της μετά από 6ωρο. Ο δραστικός μεταβολίτης της η οξυπουρινόλη διατηρείται περισσότερο στον οργανισμό.
Η αλλοπουρινόλη συνδέεται ελάχιστα με τις πρωτείνες του πλάσματος. Οι μεγαλύτερες συγκεντρώσεις της παρατηρούνται στο ήπαρ και το έντερο όπου η δραστηριότητα της οξειδάσης της ξανθίνης είναι έντονη. Το 20% της αλλοπουρινόλης αποβάλλεται από τα κόπρανα. Ο χρόνος ημιζωής της είναι 1-2 ώρες. Ο κυριότερος μεταβολίτης της αλλοπουρινόλης, η οξυπουρινόλη είναι πιο ισχυρός αναστολέας της οξειδάσης της ξανθίνης και διατηρείται για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα στον οργανισμό. Οι δόσεις της αλλοπουρινόλης τόσο στην νεφρική ανεπάρκεια όσο και στους ηλικιωμένους πρέπει να είναι μειωμένες.
Ενδείξεις
Η αλλοπουρινόλη χορηγείται για την θεραπεία της υπερουριχαιμίας και όλων των παθήσεων που προκύπτουν από αυτή. Δεν πρέπει να χορηγείται για την θεραπεία της οξείας κρίσης της ουρικής αρθρίτιδας. Μάλιστα η χορήγησή της σε τέτοιες περιπτώσεις αυξάνει την διάρκεια της κρίσης ή μπορεί να δημιουργήσει νέα έξαρση της ουρικής αρθρίτιδας λόγω μετακίνησης των αποθεμάτων του ουρικού οξέος από τους ιστούς στο αίμα. Αυτός είναι και ο λόγος που θα πρέπει κάθε φορά που ξεκινάμε μια θεραπεία με αλλοπουρινόλη να καλύπτουμε προληπτικά τον ασθενή είτε με ΜΣΑΦ, είτε με κολχικίνη για διάστημα 3 έως 6 μηνών.
Η αλλοπουρινόλη χορηγείται ακόμη για την προληπτική θεραπεία του συνδρόμου λύσης όγκου σε περιπτώσεις έντονης χημειοθεραπείας ή μαζικής ακτινοθεραπείας, που λόγω της έντονης καταστροφής κυτταρων μπορεί να οδηγήσει σε οξεία υπερουριχαιμία και αιφνίδια κρίση ουρικής αρθρίτιδας. Σε περιπτώσεις μάλιστα που η χημειοθεραπεία περιλαμβάνει και μερκαπτοπουρίνη η αλλοπουρινόλη επειδή παρεμβάνει στον μεταβολισμό της, αυξάνει τα επίπεδά της στον οργανισμό ενισχύοντας την δράση της. Τέλος φαίνεται ότι το οινόπνευμα επηρεάζει την δράση της.:
Η χορήγηση αλλοπουρινόλης συνιστάται και για την θεραπεία των νεφρικών λίθων (μικτοί λίθοι ουρικού μονονατρίου με οξαλικό ασβέστιο) που δημιουργούνται από την χρόνια υπερουριχαιμία (ουρικοί λίθοι) και την χρόνια υπερουρικοζουρία.
Αλλες κληρονομικές παθήσεις που οδηγούν σε υπερπαραγωγή ουρικού οξέος και απαιτούν την χρήση αλλοπουρινόλης είναι: ή έλλειψη hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase, (σύνδρομο Lesch-Nyhan), η έλλειψη glucose-6-phosphatase, η έλλειψη phosphoribosylpyrophosphate synthetase, phosphoribosylpyrophosphate amidotransferase, adenine phosphoribosyltransferase. Η αλλοπουρινόλη ενδείκνυται ακόμη και για την θεραπεία της 2,8-dihydroxyadenine (2,8-DHA) που σχετίζεται με την έλλειψη adenine phosphoribosyltransferase.
Αλλες off label ενδείξεις της αλλοπουρινόλης είναι:
Η θεραπεία των πρωτοζωϊκών λοιμώξεων (Leishmaniasis).
Η θεραπεία της εμμένουσας επιληψίας σαν προσθετικό φάρμακο. Η αλλοπουρινόλη είναι αγωνιστής της αδενοσίνης, η τελευταία αναστέλλει την παραγωγή γλουταμίνης μιας ουσίας που διεγείρει ήδη τους υπερδιεγερμένους νευρώνες σε επιληπτικές καταστάσεις. Η χορήγηση της αλλοπουρινόλης δεν επιδρά στα επίπεδα των αντιεπιληπτικών φαρμάκων στο αίμα.
Η θεραπεία της καρδιακής ισχαιμίας σαν προσθετικό φάρμακο. Φαίνεται ότι η αλλοπουρινόλη μειώνει των καρδιακό φόρτο σε περιπτώσεις ισχαιμίας του μυοκαρδίου και βελτιώνει τα συμπτώματα της στηθάγχης.
Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίπου το 3-10% των ασθενών που λαμβάνουν την αλλοπουρινόλη αναπτύσσουν δυσπεψία, κεφαλαλγία, διάρροια και κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα με έντονο κνησμό. Λιγότερο συχνά ασθενείς που λαμβάνουν αλλοπουρινόλη εκδηλώνουν μια έντονη αλλεργική αντίδραση που ονομάζεται υπερευαισθησία στην αλλοπουρινόλη, η οποία μπορεί να οδηγήσει και σε θάνατο σε ποσοστό 20-30%. Τα συμπτώματα αυτής της οξείας κατάστασης περιλαμβάνουν πυρετό, τοξική επιδερμική νεκρόλυση, καταστολή του μυελού των οστών, ηωσινοφιλία, λευκοκυττάρωση, νεφρική ανεπάρκεια, ηπατική ανεπάρκεια και αγγειϊτιδα. Για θεραπεία χορηγούνται υψηλές δόσεις κορτικοστεροειδών. H ευαισθησία στην αλλοπουρινόλη φαίνεται ότι έχει κληρονομικό υπόβαθρο. Ερευνες έχουν δείξει ότι ενοχοποιείται το αλλήλιο HLA-B*58:01 το οποίο στους ευρωπαίους ανευρίσκεται σε ποσοστό 1-2% ενώ στην κίτρινη φυλή σε πολύ υψηλότερο ποσοστό. Ακόμη σε ασθενείς με σοβαρές δερματικές αλλοιώσεις έχουν ευρεθεί υψηλά επίπεδα στο αίμα του μεταβολίτη οξυπουρινόλη και της ουσίας granulysin χωρίς να υπάρχει ακόμη κάποια εξήγηση (Chung WH, Chang WC, Stocker SL, et al.Ann Rheum Dis. 2014 Aug 12. [Epub ahead of print].
Η αλλεργική υπερευαισθησία είναι πιο πιθανόν να συμβεί σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (θέλει μεγάλη προσοχή στην αρχική δόση), σε ασθενείς που λαμβάνουν διουρητικά ή αναστολείς ACE και σε ασθενείς που ξεκινούν την θεραπεία με εφάπαξ δόση 300 mg/ημέρα. Για τους λόγους αυτούς απαιτείται πάντα μια προσεκτική τιτλοποίηση της αλλοπουρινόλης.
Μια άλλη αλλεργική αντίδραση της αλλοπουρινόλης, πολύ πιο σπάνια που συνδυάζει εξάνθημα με ηωσινοφιλία και συστημικά συμπτώματα είναι το συνδρομο DRESS. Η αλλεργική αυτή αντίδραση συνδυάζει συμπτώματα από το δέρμα, τα νεφρά και το ήπαρ και εμφανίζεται 6-8 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας. Πιστεύεται ότι πρόκειται σε μια κυτταρική ανοσοαντίδραση στην αλλοπουρινόλη ή τους μεταβολίτες της. Αν και η συχνότητα του συνδρόμου είναι 0,4% η θνησιμότητα είναι υψηλή. Η θεραπεία περιλαμβάνει χορήγηση ενδοφλεβίου N-acetylcysteine και στεροειδών.
Σε όλες τις περιπτώσεις που κάποιος ασθενής είναι γνωστό ότι έχει εκδηλώσει αλλεργική αντίδραση κάποιας μορφής στην αλλοπουρινόλη και είναι απαραίτητο να λάβει το συγκεκριμένο φάρμακο τότε υπάρχουν δύο περιπτώσεις ή να λάβει οξυπουρινόλη ή να κάνει απευσθητοποίηση με πιθανότητα επιτυχίας περίπου 50%. Βέβαια η πιο ασφαλής λύση είναι να λάβει φεμπουξοστάτη.
Κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα αλλοπουρινόλης
Η αλλοπουρινόλη όπως και κάθε άλλο φάρμακο μπορεί να δημιουργήσει σπανιότατα πολλών μορφών ανεπιθύμητες ενέργειες. Παρόλα αυτά για την ενημέρωση των αναγνωστών η ανάγνωση του SPC του φαρμάκου Ζyloric (2012) είναι η καλύτερη, η πιο επιστημονική και η πιο ασφαλής πηγή πληροφοριών
Μια μελέτη των Kuo C.F. et al. στο Rheumatology (2015), έδειξε ότι παρόλες τις ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν καταγραφεί για την Αλλοπουρινόλη, το ποσοστό των θανατηφόρων περιστατικών σε ασθενείς που την έλαβαν δεν διαφέρει από αυτούς που έλαβαν άλλες θεραπείες.
Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις
Προσοχή στις φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις. Η αλλοπουρινόλη είναι ένα φάρμακο που επηρεάζεται και επηρεάζει τον μεταβολισμό πολλών φαρμάκων.
Η αλλοπουρινόλη επιμηκύνει τον χρόνο ημιζωής της αζαθειοπρίνης και της 6-μερκαπτοπουρίνης, της Vidarabine, της κυκλοσπορίνης γιαυτό και η δοσολογία της πρέπει να μειωθεί στο ¼ σε αυτές τις περιπτώσεις.
Αντίθετα η αποβολή της ενισχύεται από τα σαλικιλικά και την προβενεσίδη και ίσως χρειασθεί η ενίσχυση της δόσης της.
Ενισχύει την καταστολή του μυελού των οστών που προκαλούν οι κυκλοφωσφαμίδη, doxorubicin, bleomycin, procarbazine, mechloroethamine, didanosine.
Στους ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα αμπικιλλίνη ή αμοξυκιλλίνη, ο κίνδυνος να παρουσιασθεί αλλεργικό εξάνθημα είναι αυξημένος.
Χρειάζεται προσοχή όταν συγχορηγείται με χλωροπροπαμίδη, κουμαρινικά αντιπηκτικά, φαινυντοϊνη και θεοφυλλίνη και CDK (Hande KR, Noone RM, Stone WJ. Am J Med. 1984;76(1):47-56).
Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Για τους παραπάνω λόγους θα πρέπει σε όλους τους ασθενείς να ξεκινούμε με δόση 100 mg/ημέρα (σε άτομα με νεφρική ανεπάρκεια 50 mg/ημέρα) και να προσαρμόζουμε την δόση κάθε μήνα ανάλογα με το επίπεδο του ουρικού οξέος του αίματος που θα πρέπει να κυμαίνεται περί τα 6 mg/dL ή λιγότερο.
Οταν ο στόχος των 6 mg/ημέρα επιτευχθεί και διατηρηθεί για 6 συνεχείς μήνες χωρίς νέα κρίση ουρικής αρθρίτιδας τότε η συνοδός θεραπεία με κολχικίνη ή ΜΣΑΦ μπορεί να διακοπεί.
Σε περιπτώσεις κρίσεων ουρικής αρθρίτιδας, η αλλοπουρινόλη δεν διακόπτεται, απλώς χορηγούνται κολχικίνη και ΜΣΑΦ για όσο διάστημα απαιτείται.
Παρόλο που πολλοί πιστεύουν ότι η αλλοπουρινόλη μπορεί να ελέγξει το ουρικό οξύ του αίματος στο μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών καινούργιες μελέτες δείχνουν ότι στο 97% περίπου των περιπτώσεων οι ασθενείς υποθεραπεύονται (Dincer et al., Clev Clin J Med 2002, Tarkeltaud.Nat.Rev).
H ημερήσια δόση της αλλοπουρινόλης μεταξύ των 100-300 mg/ημέρα, που είναι και η πιο συνηθισμένη, καλύπτει σύμφωνα με κάποιες μελέτες, μόνο το 50-60% των ασθενών. Φαίνεται λοιπόν ότι η αλλοπουρινόλη σε πολλές περιπτώσεις θα πρέπει να χορηγείται σε δόση μέχρι και 900 mg την ημέρα, για να έχει αποτέλεσμα (Perez-Ruiz F, et al., Ann Rheum Dis 1998;57:545-9).
Σε παιδιά κάτω των 15 ετών η δοσολογία είναι 10-20 mg/kg βάρους σώματος μέχρι το όριο των 400 mg. H αλλοπουρινόλη χορηγείται σε παιδιά που πάσχουν από οξεία λευχαιμία ή συνδρομο Lesch-Nyhan. Σε αυτές τις περιπτώσεις ο προσδιορισμός των μεταβολιτών της αλλοπουρινόλης στο πλάσμα ιδιαίτερα της οξυπουρινόλης (επίπεδα κατώτερα των 100 micromol/litre (15.2 mg/litre) είναι ιδιαίτερα χρήσιμος για τον καθορισμό της σωστής δοσολογίας.
Σε περιπτώσεις υπερπαραγωγής ξανθίνης άρα και υπεραποβολής της υπάρχει περίπτωση να κατακρημνισθεί στα νεφρά δημιουργώντας τις ανάλογες εναποθέσεις. Η κατάλληλη ενυδάτωση ελέγχει το πρόβλημα.
Τόσο η αλλοπουρινόλη όσο και οι μεταβολίτες της μπορούν σε έκτακτες περιπτώσεις να αποβληθούν απο τον οργανισμό με νεφρική αιμοκάθαρση.
Αντενδείξεις
Η μόνη αντένδειξη είναι η υπερευαισθησία στην αλλοπουρινόλη. (spc Zyloric 2012)
Συμμόρφωση στη θεραπεία
Η συμμόρφωση στη θεραπεία με αλλοπουρινόλη είναι απογοητευτική. Σε μια μελέτη που συμμετείχαν 9482 ασθενείς η συμμόρφωση, δηλαδή ο ασθενής να είχε λάβει το φάρμακο για περισσότερο από το 80% των ημερών θεραπείας, στους 24 επόμενους μήνες, ανήλθε στο 18% (Riedel AA et al., J. Rheumatol 2004;31:1575-1581). Οι λόγοι που οι ασθενείς δεν συμμορφώνονται με την θεραπεία είναι πολλοί, μερικοί από αυτούς είναι: 1) Κακή ενημέρωση των ασθενών. 2) Παράλληλη λήψη πολλών φαρμάκων για τις συννοσηρότητες. 3) Νέες κρίσεις κατά τη διάρκεια που λαμβάνουν την υποουριχαιμική θεραπεία. 4) Ανεπιθύμητες ενέργειες αλλοπουρινόλης, 5) Πρόβλημα με την τιτλοποίηση του φαρμάκου άρα κακή αποτελεσματικότητα και απογοήτευση του ασθενούς.
Συμπεράσματα
Παρόλο που η αλλοπουρινόλη είναι ένα ισχυρό φάρμακο και μειώνει με επιτυχία την υπερουριχαιμία, φαίνεται ότι η σωστή δοσολογία του δεν είναι επαρκώς γνωστή και γιαυτό είναι υποδοσολογημένη στις περισσότερες των περιπτώσεων. Το φάρμακο σύμφωνα με τις βιβλιογραφικές αναφορές θα πρέπει να χορηγείται σε αρχική δόση 100 mg την ημέρα και η δόση να αυξάνεται κατά 100 mg ανά μήνα μέχρι να επιτευχθεί ο στόχος, δηλαδή τα επίπεδα του ουρικού οξέος του αίματος να κυμαίνονται περί τα 6 mg/dL. Ο γιατρός όμως πρέπει να γνωρίζει ότι οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι δοσοεξαρτώμενες. Ακόμη η γνώση ότι το φάρμακο έχει αρκετές αλληλεπιδράσεις με άλλα συγχορηγούμενα για την αντιμετώπιση των συννοσηροτήτων είναι πολύ βασική. Εάν ο ασθενής έχει έστω και μέτρια νεφρική ανεπάρκεια η αλλοπουρινόλη καλόν είναι να μην δίδεται και να προτιμάται η φεμπουξοστάτη, η οποία φαίνεται να είναι πιο αποτελεσματική σε όλες τις περιπτώσεις και δεν προκαλεί και αλλεργική υπερευαισθησία. Για όλα αυτά τα προβλήματα η αλλοπουρινόλη έχει τεράστιο πρόβλημα συμμόρφωσης του ασθενούς.
Είναι ακόμη γνωστό και καλά τεκμηριωμένο ότι η χορήγηση Αλλοπουρινόλης σε ασθενείς με Ουρική νόσο δεν έχει τις περισσότερες φορές την απάντηση που περιμένουμε. Εχει μετρηθεί ότι ακόμη και στην δόση των 300 mg την ημέρα ο στόχος του 6 mg/dl του ουρικού οξέος στο αίμα, επιτυγχάνεται μόνο στο 50% περίπου των περιπτώσεων. Μερικοί έχουν διατυπωσει την άποψη ότι η δόση αυτή είναι μικρή και μπορεί σε μερικές περιπτώσεις να αυξάνεται, ελάχιστοι όμως την αυξάνουν για τον φόβο των παρενεργειών.
Μια νέα μελέτη από το University of Otago, Christchurch, της Νέας Ζηλανδίας, αφού μελέτησε το γονιδιακό υπόστρωμα ασθενών που έπασχαν από Ουρική νόσο, διαπίστωσε ότι όσοι έφεραν το γονίδιο ABCG2 rs2231142 ήταν ανθεκτικοί στη δράση της Αλλοπουρινόλης ακόμη και με δόσεις μεγαλύτερες από 300 mg ημέρα δεν είχαν την επιθυμητή απάντηση στο φάρμακο.
Η μελέτη αυτή από πρακτικής πλευράς είναι πολύ ενδιαφέρουσα διότι μας τονίζει ότι εάν ένας ασθενής μας δεν ανταποκρίνεται στην Αλλοπουρινόλη καλόν είναι αντί να αυξάνουμε συνεχώς τις δόσεις, να του χορηγήσουμε ή Φεμπουξοστάτη ή/και Lesinurad (το καινούργιο ουρικοδιουρητικό) που δεν θα αργήσει να κυκλοφορήσει και στην χώρα μας (Stamp LK, Wallace M, Marriman TR, et al. ABCG2 rs2231142 predicts poor response to allopurinol in patients with gout. Program and abstracts of the 2015 American College of Rheumatology Annual Meeting; November 7-12, 2015; San Francisco, California. Abstract 3078).