Φεμπουξοστάτη

Η Φεμπουξοστάτη είναι παράγωγο της 2-αρυλοθειαζόλης. Ο μοριακός τύπος της είναι C16H16N2O3S και το μοριακό της βάρος 316,38

Μηχανισμός δράσης

Η φεμπουξοστάτη είναι μια μη πουρινικής δομής, εκλεκτική αναστολέας της οξειδάσης της ξανθίνης. Η φεμπουξοστάτη αναστέλλει τόσο την αναχθείσα όσο και την οξειδωμένη μορφή της οξειδάσης της ξανθίνης, αποκλείοντας την πρόσβαση του υποστρώματος στις ενεργές θέσεις του ενζύμου. Σε αντίθεση με την αλλοπουρινόλη και τον βασικό μεταβολίτη της την οξυπουρινόλη, η φεμπουξοστάτη έχει δύο βασικές διαφορές: α) Είναι ισχυρότερος και μακρύτερης διάρκειας αναστολέας της οξειδάσης της ξανθίνης και β) είναι εκλεκτικός αναστολέας δηλαδή αναστέλλει μόνο την οξειδάση της ξανθίνης και όχι άλλα ένζυμα που παρεμβαίνουν στον μεταβολισμό των πουρινών και πυριμιδινών (φωσφορυλάση των νουκλεοτιδίων πουρίνης, η απαμινάση της αδενοσίνης ή η φωσφορυλάση των νουκλεοτιδίων πυριμιδίνης) όπως κάνει η αλλοπουρινόλη λόγω της πουρινικής δομής της (Yamamoto T. et al., Pharmacology 2000;60:34-40, Osada Y. et al., Eur J Pharmacol 1993;241:183-188).
Σε μελέτες σε άνθρώπους η φεμπουξοστάτη έχει δοσοεξαρτώμενη δράση στα επίπεδα του ουρικού οξέος του αίματος. Δεν επηρεάζεται ιδιαίτερα από την μέτριου βαθμού νεφρική ανεπάρκεια. Ούτε από την ήπια ή μέτρια ηπατική ανεπάρκεια. Τέλος διατηρεί τα επίπεδα της ξανθίνης και υποξανθίνης συνεχώς χαμηλά και δεν υπάρχει ο κίνδυνος δημιουργίας κρυστάλλων ξανθίνης στο ουροποιητικό σύστημα (Mayer MD., et al., Am J Ther 2005;12:22-34, Khosravan R., et al., J Clin Pharmacol 2006;46:88-102).

Φαρμακοκινητική

Η φεμπουξοστάτη απορροφάται ταχέως (tmax 1,0-1,5 ώρα) και σε αρκετά μεγάλο βαθμό (τουλάχιστον κατά 84%) από το έντερο. Γεύμα με υψηλά λιπαρά μπορεί να επηρεάσει τις από του στόματος δόσεις των 80 mg ή 120 mg και να προκαλέσει μείωση κατά 49% και 38% στη Cmax και κατά 18% και 16% μείωση στην AUC, αντίστοιχα. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική αλλαγή στην ποσοστιαία μείωση της συγκέντρωσης ουρικού οξέος ορού όπου εξετάστηκε (πολλαπλή δόση των 80 mg). Επομένως, η φεμπουξοστάτη μπορεί να ληφθεί και μαζί με το γεύμα και σε κενό στομάχι.
Η δέσμευση πρωτεϊνών πλάσματος της φεμπουξοστάτης είναι περίπου 99,2% (κυρίως σε λευκωματίνη), και είναι σταθερή σε σχέση με το εύρος συγκέντρωσης στις δόσεις των 80 και 120 mg.
Η φεμπουξοστάτη μεταβολίζεται διαμέσου της σύζευξης του συστήματος του ενζύμου διφωσφορική ουριδίνη γλυκουρονοσυλ-τρανφεράση (UDPGT) και της οξείδωσης διαμέσου του συστήματος του κυτοχρώματος P450 (CYP).
Η φεμπουξοστάτη απεκκρίνεται τόσο από την ηπατική όσο και από τη νεφρική οδό σε αναλογία 50/50 περίπου της αρχικής δόσης. Έπειτα από του στόματος δόση 80 mg 14C-σημασμένης φεμπουξοστάτης, το 49% περίπου της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα και το 45% περίπου της δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα ως αμετάβλητη φεμπουξοστάτη.
Η χορήγηση φεμπουξοστάτης των 80 mg σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, δεν επηρέασε ιδιαίτερα την Cmax του φαρμάκου, επομένως δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.
Έπειτα από πολλαπλές δόσεις η φεμπουξοστάτη σε δόση 80 mg σε ασθενείς με ήπια (Child-Pugh Τάξη Α) ή μέτρια (Child-Pugh Τάξη Β) ηπατική δυσλειτουργία, οι Cmax και AUC της φεμπουξοστάτης και των μεταβολιτών της δεν άλλαξε σημαντικά σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Τάξη C).
Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές αλλαγές στην AUC της φεμπουξοστάτης ή των μεταβολιτών της έπειτα από πολλαπλές από του στόματος δόσεις σε ηλικιωμένους σε σύγκριση με νεότερα υγιή άτομα. Ακόμη έπειτα από πολλαπλές από του στόματος δόσεις, οι Cmax και AUC ήταν 24% και 12% υψηλότερες στις γυναίκες από ό,τι στους άντρες, αντίστοιχα. ?στόσο, διορθωμένες με βάση το BMI, Cmax και AUC ήταν παρόμοιες μεταξύ των δύο φύλων. Αρα δεν απαιτείται ρύθμιση δόσης με βάση το φύλο.
Η φεμπουξοστάτη έχει φαινομενικό μέσο χρόνο ημίσειας ζωής (t1/2) τελικής απέκκρισης περίπου 5 έως 8 ώρες.

Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις

Παρόλο που δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων με φεμπουξοστάτη, η αναστολή της οξειδάσης της ξανθίνης (ΧΟ) είναι γνωστό ότι καταλήγει σε αύξηση των επιπέδων μερκαπτοπουρίνης ή αζαθειοπρίνης. Βάσει του μηχανισμού δράσης της φεμπουξοστάτης στην αναστολή της ΧΟ και δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση.
Παρόλο που δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων με φεμπουξοστάτη, η αναστολή της ΧΟ ενδέχεται να προκαλέσει αύξηση στα επίπεδα της θεοφυλλίνης (αναστολή του μεταβολισμού της θεοφυλλίνης έχει αναφερθεί με άλλους αναστολείς της ΧΟ). Επομένως συνιστάται προσοχή εάν αυτές οι δραστικές ουσίες δίνονται ταυτόχρόνα και τα επίπεδα θεοφυλλίνης θα πρέπει να παρακολουθούνται σε ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία με φεμπουξοστάτη.
Σε κλινικές μελέτες η χρήση ναπροξένης ή άλλων ΜΣΑΦ/Cox-2 αναστολέων δεν συσχετίστηκε με τυχόν κλινικά σημαντική αύξηση σε ανεπιθύμητα συμβάντα. Η φεμπουξοστάτη μπορεί να συγχορηγηθεί με κολχικίνη ή ινδομεθακίνη χωρίς να απαιτείται ρύθμιση της δόσης της φεμπουξοστάτης ή της συγχορηγούμενης δραστικής ουσίας.
Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης για τη βαρφαρίνη όταν χορηγείται με φεμπουξοστάτη. Χορήγηση φεμπουξοστάτης (80mg ή 120mg μία φορά την ημέρα) με βαρφαρίνη δεν είχε επίδραση στην φαρμακοκινητική της βαρφαρίνης σε υγιείς εθελοντές. Το INR και η δράση του παράγοντα VII δεν επηρεάστηκαν από τη συγχορήγηση της φεμπουξοστάτης. Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης για την φεμπουξοστάτη όταν χορηγείται με υδροχλωροθειαζίδη.

Ενδείξεις

Θεραπεία της χρόνιας υπερουριχαιμίας σε καταστάσεις όπου η εναπόθεση ουρικού οξέος έχει ήδη συμβεί (περιλαμβανομένου του ιστορικού, ή της παρουσίας, τόφου ή/και ουρικής αρθρίτιδας).

Τρόπος χορήγησης

Η συνιστώμενη από του στόματος δόση φεμπουξοστάτης είναι 80 mg άπαξ ημερησίως ανεξάρτητα από τροφές. Εάν το ουρικό οξύ ορού είναι 6 mg/dl έπειτα από 2-4 εβδομάδες, μπορεί να εξεταστεί η χορήγηση φεμπουξοστάτης 120 mg άπαξ ημερησίως.
Ο θεραπευτικός στόχος είναι να μειωθεί και να διατηρηθεί το ουρικό οξύ ορού κάτω από τα 6 mg/dL. Συνιστάται θεραπεία προφύλαξης με ΜΣΑΦ ή κολχικίνη από έξαρση ουρικής αρθρίτιδας για 3-6 μήνες.
Η φεμπουξοστάτη πρέπει να λαμβάνεται από το στόμα με ή χωρίς τροφή.
Η δόση της φεμπουξοστάτης δεν χρειάζεται να μειωθεί σε ηλικιωμένους, σε ασθενείς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια, σε ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια και βέβαια δεν χορηγείται σε άτομα κάτω των 18 ετών.

Κλινικές μελέτες

Α) Μελέτη APEX. Διπλή τυφλή ελεγχόμενη μελέτη διάρκειας 6 μηνών σε 1072 ασθενείς με ουρικό οξύ αίματος μεγαλύτερο ή ίσο από 8 mg/dL. Δοκιμάσθηκαν οι δύο δόσεις της φεμπουξοστάτης, 80 και 120 mg και συγκρίθηκαν με 100 και 300mg αλλοπουρινόλης όπως και με εικονικό φάρμακο. Στόχος ήταν η επίτευξη ουρικού οξέος κάτω των 6 mg/dL σε τρείς διαδοχικές μετρήσεις. Τα αποτελέσματα στο τέλος των 6 μηνών έδειξαν ότι 1) το εικονικο φάρμακο δεν είχε κανένα αποτέλεσμα. 2) Η φεμπουξοστάτη σε δόση 80 mg και 120 mg είχαν επιτυχία κατά 48% και 65% αντίστοιχα. 3) Η αλλοπουρινόλη σε δόση 300 mg είχε επιτυχία κατά 23%. Το αποτέλεσμα και από τις δύο δόσεις της φεμπουξοστάτης ήταν στατιστικά λίαν σημαντικο p0,001 και από το εικονικό φάρμακο και από την αλλοπουρινόλη.
Β) Μελέτη APEX. Στη μελέτη APEX συμμετείχαν ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (κρεατινίνη ορού ≤1,5 mg/dl) και ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία (επίπεδο κρεατινίνης ορού 1,5 mg/dl και ≤2,0 mg/dl). Το ποσοστό των ατόμων με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία που διατήρησε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της αποτελεσματικότητας στα τρία τελευταία μηνιαία επίπεδα ουρικού στον ορό 6,0 mg/dl ήταν 44% στην ομάδα των 80 mg φεμπουξοστάτης και 46% στην ομάδα των 120 mg φεμπουξοστάτης. Κανένα από τα άτομα με νεφρική ανεπάρκεια που ακολούθησε θεραπεία με αλλοπουρινόλη (σε δόση των 100 mg σύμφωνα με το πρωτόκολλο της μελέτης) ή εικονικό φάρμακο δεν πέτυχε τα τελευταία 3 μηνιαία επίπεδα ουρικού στον ορό 6,0 mg/dl. Επομένως, η φεμπουξοστάτη μείωσε αποτελεσματικότερα και διατήρησε τα επίπεδα του ουρικού στον ορό 6,0 mg/dl σε σχέση με την αλλοπουρινόλη ή το εικονικό φάρμακο σε άτομα με υπερουριχαιμία και ουρική αρθρίτιδα και ήπια έως μέτρια διαταραγμένη νεφρική λειτουργία (Schumacher HR, et al. Arthritis Rheum 2008; 59:1540-1548).
Γ) Μελέτη FACT. Διπλή τυφλή ελεγχόμενη μελέτη διάρκειας 52 εβδομάδων σε 760 ασθενείς με ουρικό οξύ αίματος μεγαλύτερο ή ίσο από 8 mg/dL. Δοκιμάσθηκαν οι δύο δόσεις της φεμπουξοστάτης 80 και 120 mg και συγκρίθηκαν με 300mg αλλοπουρινόλης. Στόχος ήταν η επίτευξη ουρικού οξέος κάτω των 6 mg/dL σε τρείς μηνιαίες διαδοχικές μετρήσεις. Τα αποτελέσματα στο τέλος της μελέτης έδειξαν ότι: 1) Η φεμπουξοστάτη σε δόση 80 mg και 120 mg είχε επιτυχία κατά 53% και 62% αντίστοιχα. 3) Η αλλοπουρινόλη σε δόση 300 mg είχε επιτυχία κατά 21%. Το αποτέλεσμα και από τις δύο δόσεις της φεμπουξοστάτης ήταν στατιστικά λίαν σημαντικο (p0,001) συγκριτικά με την αλλοπουρινόλη.
Δ) Μελέτη CONFIRMS. Στόχος της μελέτης ήταν να συγκριθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια των 40 mg και 80 mg φεμπουξοστάτης με την αλλοπουρινόλη σε άτομα με υπερουριχαιμία και ουρική αρθρίτιδα. Επρόκειτο για μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με αλλοπουρινόλη, μελέτη φάσης ΙΙΙ με περίοδο θεραπείας διάρκειας 6 μηνών. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το ποσοστό απόκρισης στα 80 mg φεμπουξοστάτης ήταν σημαντικά υψηλότερο έναντι και των 40 mg φεμπουξοστάτης (p0,001) και της αλλοπουρινόλης (p0,001).

Ανοιχτού τύπου, μακροχρόνιες μελέτες επέκτασης

Δεδομένου ότι η ουρική αρθρίτιδα είναι μια χρόνια νόσος, οι μακροχρόνιες μελέτες ήταν απαραίτητες προκειμένου να προσδιοριστεί κατά πόσο η αρχική αποτελεσματικότητα της φεμπουξοστάτης διατηρείται με τον χρόνο και να μελετηθεί η ασφάλεια της χρόνιας χορήγησης του φαρμάκου. Έχουν πραγματοποιηθεί δύο μελέτες επέκτασης ανοιχτού τύπου. Η FOCUS ήταν μια μικρή μελέτη στην οποία εντάχθηκαν ασθενείς της μελέτης δοσολογικού εύρους και διήρκεσε 5 χρόνια. Η EXCEL ήταν μεγαλύτερη μελέτη στην οποία εντάχθηκαν ασθενείς και από τις δύο μελέτες APEX και FACT, και διήρκεσε έως 40 μήνες.
Α) Η μελέτη FOCUS ήταν μία ανοιχτού τύπου, πολυκεντρική μελέτη σχεδιασμένη για συμμετέχοντες, που συμπλήρωσαν προηγουμένως 4 εβδομάδες θεραπείας με φεμπουξοστάτη ή εικονικό φάρμακο στη διπλή?τυφλή, ελεγχόμενη μελέτη φάσης ΙΙ. Εκατόν δεκαέξι ασθενείς εισήλθαν σε αυτή τη μακροχρόνια μελέτη επέκτασης και άρχισαν θεραπεία ανοιχτού τύπου με 80 mg φεμπουξοστάτης. Στη διάρκεια του χρόνου της μελέτης τα επίπεδα του ουρικού οξέος στο αίμα διατηρήθηκαν κάτω των 6,0 mg/dl. Ακόμη το 83% των συμμετεχόντων είχε επίπεδο ουρικού οξέος άίματος 6,0 mg/dl στην τελική επίσκεψη. Η φεμπουξοστάτη διατήρησε επιτυχώς τα επίπεδα του ουρικού 6,0 mg/dl σε κάθε χρονικό μεσοδιάστημα. Η παρατεταμένη μείωση του ουρικού οξέος συσχετίστηκε με την σχεδόν πλήρη εξάλειψη των εξάρσεων ουρικής αρθρίτιδας. Από τους 116 συμμετέχοντες που εντάχθηκαν στη μελέτη FOCUS, οι 26 είχαν στην αρχή τουλάχιστον έναν ψηλαφητό τόφο. Ο τόφος αυτός είχε υποχωρήσει στο 79% των συμμετεχόντων μέχρι την τελική τους επίσκεψη.
Β) Η μελέτη EXCEL αφορούσε ασθενείς που είχαν συμμετάσχει είτε στη μελέτη APEX είτε στη μελέτη FACT και συνέχιζαν να πληρούν τα κριτήρια επιλογής. Πρόκειται για μια συγκριτική μακροχρόνια μελέτη επέκτασης φεμπουξοστάτης/αλλοπουρινόλης) και διήρκεσε 40 μήνες. Ηταν πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη ανοιχτού τύπου μελέτη ασφάλειας φάσης III. Κατά την έναρξη της μελέτης, όλοι οι συμμετέχοντες άρχισαν με 80 mg φεμπουξοστάτης. Η δόση μπορούσε να αυξηθεί στα 120 mg και στη συνέχεια να μειωθεί στα 80 mg ανάλογα με το επίπεδο του ουρικού οξέος κάθε ασθενούς.
Συνολικά 1.086 συμμετεχόντες εντάχθηκαν στη μελέτη αυτή και έλαβαν τουλάχιστον μια δόση του φαρμάκου. Από τους συμμετέχοντες αυτούς, 606, 388 και 92 συμμετέχοντες έλαβαν τελική σταθερή θεραπεία με 80 mg φεμπουξοστάτης, 120 mg φεμπουξοστάτης και 300/100 mg αλλοπουρινόλης, αντίστοιχα. Οι συμμετέχοντες που έλαβαν αλλοπουρινόλη ήταν πιθανότερο να αλλάξουν θεραπεία σε φεμπουξοστάτη από το να συμβεί το αντίθετο. Από τους 145 συμμετέχοντες που ξεκίνησαν αρχικά με αλλοπουρινόλη, οι 86 (59%) άλλαξαν σε φεμπουξοστάτη, σε σύγκριση με 33 (4%) από τους 941 συμμετέχοντες που ξεκίνησαν με φεμπουξοστάτη και άλλαξαν σε αλλοπουρινόλη. Η πλειοψηφία των αλλαγών της θεραπείας έγινε λόγω επιπέδων ουρικού 6,0 mg/dl. Ορισμένοι συμμετέχοντες άλλαξαν την αρχική θεραπεία λόγω ανεπιθύμητου συμβάντος.
Πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας. Μετά από 1 μήνα αρχικής θεραπείας, 81% (501/620) και 87% (241/277) των συμμετεχόντων που έλαβαν 80 mg και 120 mg φεμπουξοστάτης, αντίστοιχα, είχαν ουρικό 6,0 mg/dL σε σύγκριση με 46% των ασθενών που έλαβε αλλοπουρινόλη. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, τα ποσοστά των ασθενών που διατήρησαν ουρικό 6,0 mg/dL με τις δόσεις αυτές της φεμπουξοστάτης παρέμειναν πάνω από 80%.
Μεταξύ του μήνα 12 και του τερματισμού της μελέτης, ο στόχος του εύρους του ουρικού οξέος διατηρήθηκε από το 75% έως το 100% των συμμετεχόντων με θεραπεία φεμπουξοστάτης.
Δευτερεύον καταληκτικό σημείο. Οι μέσες ποσοστιαίες μειώσεις από το αρχικό επίπεδο ουρικού, προσδιορισμένες στην τελευταία επίσκεψη της αρχικής θεραπείας, ήταν 47%, 53% και 32% για τα 80 mg φεμπουξοστάτης, τα 120 mg φεμπουξοστάτης, και την αλλοπουρινόλη, αντίστοιχα. Οι περιπτώσεις εξάρσεων ουρικής αρθρίτιδας που έχρηζαν θεραπείας αυξήθηκαν απότομα στην περίοδο αμέσως μετά τη διακοπή της προφύλαξης (στο τέλος της εβδομάδας 8)ωστόσο, η συχνότητα των εξάρσεων μειώθηκε στη συνέχεια με την πάροδο του χρόνου σε όλες τις ομάδες θεραπείας. Μεταξύ των συμμετεχόντων με τόφους, η μακροχρόνια διατήρηση του εύρους?στόχου του ουρικού οξέος αίματος συνοδεύτηκε από μειώσεις στην έκταση και στον αριθμό των τόφων, καθώς και από αύξηση του ποσοστού των τόφων που εξαλείφθηκαν πλήρως.

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε κλινικές μελέτες (4.072 άτομα που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση από 10mg έως 300mg) και την εμπειρία μετά την κυκλοφορία, είναι: εξάρσεις ουρικής αρθρίτιδας, διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας, διάρροια, ναυτία, κεφαλαλγία, εξάνθημα και οίδημα. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν κυρίως ήπιες ή μέτριες σε σοβαρότητα. Σπάνια έχουν συμβεί σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας με συστηματικά συμπτώματα στη φεμπουξοστάτη. Οσο για τις καρδιαγγειακές διαταραχές αυτές στην εξέλιξη του φαρμάκου αποδείχθησαν πολύ σπάνιες όσες περίπου και με την αλλοπουρινόλη.

Καρδιαγγειακές επιδράσεις
Οι ρυθμιστικές αρχές του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων (EMEA), κατά τη διαδικασία έγκρισης της άδειας κυκλοφορίας, υπέδειξαν ότι η φεμπουξοστάτη δεν συνιστάται σε ασθενείς με ισχαιμική καρδιοπάθεια ή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια. Περίπου όλοι οι συμμετέχοντες (89%) στις ελεγχόμενες μελέτες φάσης ΙΙΙ είχαν τουλάχιστον έναν καρδιαγγειακό παράγοντα κινδύνου και το 30% των συμμετεχόντων είχε τουλάχιστον τρεις καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου, συνδυασμό συννοσηροτήτων και βλαπτικών παραγόντων σχετιζόμενους με τον τρόπο ζωής. Η πλειοψηφία των συμμετεχόντων (64%) είχε τουλάχιστον μια καρδιαγγειακή ιατρική πάθηση. Η επίπτωση των καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Όπως σημειώθηκε προηγουμένως, τα αυξημένα επίπεδα ουρικού οξέος συσχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου. Στις αρχικές μελέτες (APEX και FACT), εμφανίστηκε υψηλότερος αριθμός καρδιαγγειακών/θρομβοεμβολικών συμβάντων (σύμφωνα με την απόφανση και τα κριτήρια της APTC (Ομάδα αντιαιμοπεταλιακής έρευνας) μεταξύ των ομάδων που ακολούθησαν θεραπεία με φεμπουξοστάτη παρά μεταξύ των ομάδων που ακολούθησαν θεραπεία με αλλοπουρινόλη. Παρόλο που η αναστολή της οξειδάσης της ξανθίνης δεν είναι γνωστό ότι προκαλεί ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα και καμιά μελέτη δεν έχει προσδιορίσει βιολογικούς μηχανισμούς διαμέσου των οποίων η φεμπουξοστάτη θα διέθετε δυναμικό πρόκλησης καρδιαγγειακών ανεπιθύμητων συμβάντων, τα ευρήματα αυτά οδήγησαν σε μια ιδιαίτερα προσεκτική αυστηρή εξέταση των καρδιαγγειακών συμβάντων στην μεταγενέστερη μελέτη CONFIRMS.
Για τη μελέτη CONFIRMS, η απόφαση για τα καρδιαγγειακά συμβάντα πραγματοποιήθηκε από ανεξάρτητη Επιτροπή Καρδιαγγειακών Καταληκτικών Σημείων (Cardiovascular Endpoints Committee). Τρεις συμμετέχοντες (0,4%) στην ομάδα θεραπείας των 80 mg φεμπουξοστάτης και τρεις συμμετέχοντες (0,4%) στις ομάδες της αλλοπουρινόλης ακολούθησαν τη διαδικασία της παραπομπής για απόφαση της APTC για το συμβάν, σε σύγκριση με κανέναν συμμετέχοντα στην ομάδα των 40 mg φεμπουξοστάτης. Κανένα από τα συμβάντα APTC στην ομάδα των 80 mg φεμπουξοστάτης δεν κατέληξε σε θάνατο, ενώ δύο από τα συμβάντα APTC στην ομάδα της αλλοπουρινόλης κατέληξαν σε θάνατο. Ένας τρίτος συμμετέχων που λάμβανε αλλοπουρινόλη, ο οποίος είχε μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, διέκοψε τη μελέτη λόγω μη συμμόρφωσης με το φάρμακο της μελέτης. Δύο συμμετέχοντες στην ομάδα των 80 mg φεμπουξοστάτης υπέστησαν μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο: ο ένας συμμετέχων διέκοψε τη θεραπεία λόγω του συμβάντος και ο άλλος συμμετέχων συνέχισε τη θεραπεία και ολοκλήρωσε τη μελέτη. Ένας τρίτος συμμετέχων στην ομάδα των 80 mg φεμπουξοστάτης υπέστη μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου? ο οποίος συνέχισε τη θεραπεία και ολοκλήρωσε τη μελέτη. Καρδιαγγειακά συμβάντα για τα οποία δεν αποφάνθηκε η APTC αναφέρθηκαν από 10 (1,3%) συμμετέχοντες στην ομάδα των 40 mg φεμπουξοστάτης, 9 (1,2%) σε εκείνη των 80 mg φεμπουξοστάτης και 7 (0,9%) συμμετέχοντες στις ομάδες της αλλοπουρινόλης. Όλοι οι συμμετέχοντες αυτοί είχαν υποκείμενους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου.

Ηπατικές επιδράσεις
Οι περισσότερες αυξήσεις στις δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας ήταν ήπιες, ασυμπτωματικές και είτε παρήλθαν με συνεχιζόμενη θεραπεία είτε επανήλθαν άμεσα στις αρχικές τιμές μετά τη διακοπή του φαρμάκου της μελέτης. Το ποσοστό και η έκταση των ενζυμικών αυξήσεων ήταν γενικά παρόμοια μεταξύ των ομάδων της φεμπουξοστάτης και της αλλοπουρινόλης.

Νεφρικές επιδράσεις
Τα ποσοστά των οφειλόμενων στη θεραπεία νεφρικών ανεπιθύμητων συμβάντων στις ελεγχόμενες μελέτες φάσης ΙΙΙ, ήταν παρόμοια για τις ομάδες του εικονικού φαρμάκου, της φεμπουξοστάτης και της αλλοπουρινόλης. Το οίδημα ήταν το συχνότερα αναφερόμενο νεφρικό ανεπιθύμητο συμβάν (εικονικό φάρμακο 0,7% όλες οι δόσεις φεμπουξοστάτης 2,4%, αλλοπουρινόλη 2,5%). Τα συμβάντα αυτά ήταν ήπιας φύσης και έδειξαν μια μέτρια δοσοεξαρτώμενη τάση μεταξύ των ομάδων της φεμπουξοστάτης, με την υψηλότερη επίπτωση οιδήματος να εμφανίζεται στην ομάδα των 240 mg φεμπουξοστάτης (4,5%). Η πλειοψηφία των συμμετεχόντων με οίδημα λάμβανε ΜΣΑΦ και/ή αποκλειστές διαύλων ασβεστίου, φάρμακα που είναι γνωστό ότι προκαλούν οίδημα και ουσιαστικά όλοι οι συμμετέχοντες με οίδημα είχαν ιστορικό σημαντικής καρδιαγγειακής νόσου.

Συμπεράσματα

• Η Ευρωπαϊκή άδεια κυκλοφορίας για τη φεμπουξοστάτη εκδόθηκε τον Απρίλιο του 2008.
• Το κλινικό πρόγραμμα ανάπτυξης της φεμπουξοστάτης έχει μελετήσει διεξοδικά περισσότερους από 2.700 ασθενείς/έτος σε μελέτες φάσης ΙΙΙ και έχει αποδείξει ότι η φεμπουξοστάτη παρέχει καθαρά οφέλη για ασθενείς με υπερουριχαιμία και ουρική αρθρίτιδα. Το πρόγραμμα ανάπτυξης συμπεριέλαβε συμμετέχοντες αντιπροσωπευτικούς του γενικού πληθυσμού της ουρικής αρθρίτιδας, που έχουν μεγάλο εύρος συνοδών παθήσεων (π.χ. πολλαπλούς καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου, νεφρική ανεπάρκεια, παχυσαρκία, διαβήτη και υπερλιπιδαιμία).
• Η φεμπουξοστάτη έχει αποδειχθεί αποτελεσματική στη μείωση και τη διατήρηση του ουρικού οξέος 6,0 mg/dl.
• Η επίτευξη και διατήρηση επιπέδου ουρικού οξέος αίματος 6,0 mg/dl συνοδεύεται από μείωση των εξάρσεων ουρικής αρθρίτιδας, εξάλειψη των τόφων και των κλινικών εκδηλώσεων της ουρικής αρθρίτιδας.
• Σε όλες τις ελεγχόμενες μελέτες φάσης ΙΙΙ, τα ποσοστά των ασθενών που πέτυχαν ουρικό οξύ αίματος 6,0 mg/dL ήταν σημαντικά υψηλότερα μεταξύ των ομάδων που ακολούθησαν θεραπεία με 80 mg φεμπουξοστάτης, σε σχέση με εκείνες που ακολούθησαν θεραπεία με αλλοπουρινόλη. Τελικά, η φεμπουξοστάτη ήταν αποτελεσματική σε συμμετέχοντες με σοβαρότερη μορφή της νόσου, όπως εκείνοι με υψηλά επίπεδα ουρικού οξέος ή τόφους.
• Δεν απαιτήθηκε προσαρμογή της δόσης της φεμπουξοστάτης σε συμμετέχοντες με ήπια ή μέτρια ανεπάρκεια της νεφρικής λειτουργίας. Τα 80 mg φεμπουξοστάτης είναι αποτελεσματικά και ανώτερα της αλλοπουρινόλης στα 100/200/300 mg, στη μείωση και διατήρηση των επιπέδων ουρικού οξέος κάτω από 6,0 mg/dl, για ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια.
• Η θεραπεία με φεμπουξοστάτη δεν θα πρέπει να αρχίζει πριν από την πλήρη ύφεση οξέος επεισοδίου ουρικής αρθρίτιδας. Όπως με άλλα φάρμακα που μειώνουν το ουρικό, είναι πιθανό να εκδηλωθούν εξάρσεις της ουρικής αρθρίτιδας κατά την έναρξη της θεραπείας λόγω κινητοποίησης του ουρικού από τις εναποθέσεις του στους ιστούς και συνιστάται η προφύλαξη έναντι των εξάρσεων (με κάποιο ΜΣΑΦ ή κολχικίνη) για περίοδο 3-6 μηνών.
• Εφόσον εκδηλωθεί έξαρση της ουρικής αρθρίτιδας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φεμπουξοστάτη, δεν πρέπει να διακόπτεται η υποουριχαιμική θεραπεία. Η έξαρση της ουρικής αρθρίτιδας θα πρέπει να αντιμετωπίζεται παράλληλα ανάλογα με την περίπτωση. Η συνεχής θεραπεία με φεμπουξοστάτη μειώνει τη συχνότητα και την ένταση των εξάρσεων της ουρικής αρθρίτιδας.

Διαφορές Φεμπουξοστάτης – Αλλοπουρινόλης

Χημική δόμη και δράση

Φεμπουξοστάτη = Μη πουρινικός εκλεκτικός αναστολέας της οξειδάσης της ξανθίνης
Αλλοπουρινόλη = Πουρινικός μη εκλεκτικός αναστολέας της οξειδάσης της ξανθίνης

Αποτελεσματικότητα

Φεμπουξοστάτη = Αποτελεσματική στην επίτευξη για ουρικό οξύ 6 mg/dL
Αλλοπουρινόλη = 2-3 φορές λιγότερο αποτελεσματική στην επίτευξη για ουρικό οξύ 6 mg/dL

Απέκκριση

Φεμπουξοστάτη = Απεκκρίνεται στα ούρα και τα κόπρανα
Αλλοπουρινόλη = Απεκκρίνεται κύρια στα ούρα

Δοσολογία

Φεμπουξοστάτη = Αποτελεσματική και στη δοσολογία 80 mg
Αλλοπουρινόλη = Απαιτεί τιτλοποίηση μέχρι τα 300 mg (αρχή τα 100 mg)

Δοσολογία σε νεφρική ανεπάρκεια

Φεμπουξοστάτη = Ασφαλής στις συνήθεις δόσεις
Αλλοπουρινόλη = Απαιτεί προσαρμογή της δόσης

Δοσολογία στους ηλικιωμένους

Φεμπουξοστάτη = Ασφαλής στις συνήθεις δόσεις
Αλλοπουρινόλη = Απαιτεί προσαρμογή της δόσης