Υπουριχαιμικά φάρμακα : Οι Ουρικάσες

Δρ Αχιλ. Ε. Γεωργιάδης, ρευματολόγος

Οπως έχουμε ήδη αναφέρει στην αρχή της μονογραφίας μόνο ο άνθρωπος και οι μεγάλοι πίθηκοι, απόλα τα θηλαστικά, στερούνται του ενζύμου ουρικάση που μετατρέπει το ουρικό οξύ σε αλλαντοϊνη, μια πιο διαλυτή ένωση (5-10 φορές περισσότερο από το ουρικό οξύ) που αποβάλλεται εύκολα από τα νεφρά. Η ανεπάρκεια αυτή του ανθρώπου οδήγησε στη βαθμιαία άνοδο του ουρικού οξέος στο αίμα, την δημιουργία βλαπτικής υπερουριχαιμίας και την εκδήλωση της ουρικής νόσου με όλες τις συννοσηρότητες που ήδη περιγράψαμε.            

Από το 1940 περίπου ο Oppenheimer και άλλοι, άρχισαν να χορηγούν ουρικάση από διάφορες πηγές σε πειραματόζωα και σε ανθρώπους. Το κυριότερο πρόβλημα  που αντιμετώπιζαν ήταν η δημιουργία αντισωμάτων (immunogenicity) που εξουδετέρωναν εύκολα το φάρμακο όταν χορηγείτο για δεύτερη φορά.

Η Rasburicase (Elitek στις ΗΠΑ,  Fasturtec στην Ευρώπη) είναι μια ανασυνδυασμένη μορφή της ουρικάσης. 

Προέρχεται από τον Ασπέργιλλο flavus. Χορηγείται ενδοφλεβίως και έχει χρόνο ημιζωής 18 ώρες.

 Ενδείξεις

Η Rasburicase χορηγείται για την αντιμετώπιση του συνδρόμου λύσης του όγκου σε ασθενείς που λαμβάνουν χημειοθεραπεία για αιματολογικούς καρκίνους όπως είναι οι λευχαιμίες και τα λεμφώματα. Ακόμη έχει εγκριθεί για την αντιμετώπιση σοβαρών υπερουριχαιμιών που προκαλούν εμμένουσες μορφές ουρικής αρθρίτιδας που δεν αντιμετωπίζονται με άλλα φάρμακα. 

Η χορήγηση Rasburicase μειώνει την πιθανότητα σοβαρής νεφρικής ανεπάρκειας που εμφανίζεται σε ποσοστό που κυμαίνεται από 17-25% σε ασθενείς με σύνδρομο λύσης όγκου που λαμβάνουν αλλοπουρινόλη, ενώ μειώνεται σε 1,4% σε ασθενείς που λαμβάνουν Rasburicase (Cammalleri L, Malaguarnera M.  International journal of medical sciences 2007;4 (2): 83–93).   

 Ανεπιθύμητες ενέργειες  

Η χορήγηση Rasburicase μπορεί να προκαλέσει έντονη αναφυλακτική αντίδραση, αιμόλυση και μεθαιμοσφαιριναιμία. 

Συμπέρασμα  

Πρόκειται για ένα πολύ χρήσιμο φάρμακο αλλά είναι ακριβό (περίπου 300 Ε) συγκριτικά με τα υπόλοιπα υποουριχαιμικά φάρμακα και χορηγείται μόνο σε επιλεγμένες περιπτώσεις.

Η Pegloticase (Krystexxa (FDA), δεν έχει εγκριθεί στην Ευρώπη).

Ενδείξεις

Η Pegloticase ενδείκνυται για περιπτώσεις εμμένουσας, χρόνιας ουρικής αρθρίτιδας που αφορά το 4% περίπου των ασθενών που δεν αντιμετωπίζονται με τις άλλες μορφές υποουριχαιμικής θεραπείας. Τον Σεπτέμβριο του 2010 η FDA ενέκρινε την κυκλοφορία του φαρμάκου στις ΗΠΑ.

Η Pegloticase είναι ανασυνδυασμένη χοίρειος μορφή ουρικάσης. Πρόκειται για τετραμερές πεπτίδιο που αποτελείται από τέσσερεις παρόμοιες αλυσίδες που περιέχουν 300 αμινοξέα. Μετατρέπει το ουρικό οξύ σε αλλαντοϊνη. Σε αντίθεση με την rasburicase η pegloticase είναι πεγκυλιωμένη και επιτυγχάνει γιαυτό τον λόγο μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής όπως και μείωση την ανoσογονικότητας. Η παραλλαγή αυτή επιτρέπει τον χρόνο επαναληπτικής δόσης να ανέλθει σε 2-4 εβδομάδες (μόνο 19 ώρες με την rasburicase) (Biggers, K; Scheinfeldt, N . Current Opin. Investig. Drugs 2008; 9 (4): 422–429).      

Πεγκυλιωμένο μόριο είναι αυτό που είναι κλειδωμένο σε ένα μοριακό κλουβί. Στην περίπτωση της pegloticase, το ουρικό οξύ μπορεί να εισέλθει στο κλουβί και να διασπαστεί αλλά το ανοσολογικό σύστημα του ανθρώπου δεν μπορεί να εισέλθει και να εξουδετερώσει το ένζυμο.  

Η pegloticase είναι καλύτερα ανεκτή σε ενδοφλέβια παρά σε υποδόρια έγχυση και έχει και πολύ καλύτερο θεραπευτικό αποτέλεσμα. Μια επιπλέον ιδιότητα της pegloticase είναι η ικανότητά της να μειώνει ή ακόμη και να εξουδετερώνει την αποβολή του ουρικού οξέος από τα νεφρά, ελαχιστοποιώντας έτσι τον κίνδυνο για νεφρολιθίασης. Οι μελέτες φάσης 2 έδειξαν ότι η καλύτερη δόση είναι 8 mg ενδοφλεβίως κάθε 2 εβδομάδες ενώ δεν ανευρέθηκαν αντισώματα στο φάρμακο που θα μπορούσαν να εξουδετερώσουν τη δράση του ή να οδηγήσουν στην ταχύτερη αποβολή του από τα νεφρά ή τέλος να αυξήσουν τις ανεπιθύμητες ενέργειές του. 

Παρόλα αυτά άλλες μελέτες δείχνουν ότι αναπτύσσονται προοδευτικά αντισώματα (σε ποσοστό 25%) και μπορεί κάποιος να το υποψιασθεί εάν κατά τη διάρκεια της θεραπείας  αρχίσει να ανέρχεται το ουρικό οξύ του αίματος. Φαίνεται ακόμη ότι οι αντιδράσεις κατά την διάρκεια των εγχύσεων οφείλονται σε ποσοστό μέχρι 70% στα αναπτυχθέντα αντισώματα (Becker M., et al.,Arthritis Rheum. 2008;31:2429-2432). Αυτός είναι και ένας από τους λόγους που μερικοί χορηγούν κορτιζόνη κατά την διάρκεια των εγχύσεων.

Η ανεπάρκεια του G6PD αποτελεί αντένδειξη για την χορήγηση pegloticase.

Δεν πρέπει να συνδυάζεται η pegloticase με υποουριχαιμικά φάρμακα διότι τα αποτελέσματα των υποουριχαιμικών είναι πλέον ψευδή.

Συνήθεις ανεπιθύμητες ενέργειες είναι: κρίσεις ουρικής αρθρίτιδας (77%), αντιδράσεις στην έγχυση (26%), ναυτία (12%), σύγχυση ή εκχυμώσεις (11%) φαρυγγίτιδα (7%), δυσκοιλιότητα (6%), αναφυλαξία (5%) και έξαρση καρδιακής ανεπάρκειας (2%)

Η πιο συνηθισμένη ανεπιθύμητη ενέργεια της Peg–ουρικάσης είναι μια συστημική αντίδραση κατά τη διάρκεια της ενδοφλέβιας έγχυσης (26%) που περιλαμβάνει ναυτία, έμετο, ζάλη, αναπνευστικά συμπτώματα, μυαλγίες και εξάνθημα και σε ποσοστό 5% προκαλεί αναφυλαξία. (Kelsey M. Jordan. Curr Opin Rheumatol. 2012; 24(2): 145-151). 

Πρόκειται για φάρμακο που χορηγείται μόνο σε ειδικά κέντρα και όταν όλες οι άλλες θεραπευτικές λύσεις έχουν αποτύχει.

Το κόστος του Krystexxa στις ΗΠΑ είναι 2300 $ για το φιαλίδιο των 8 mg και 60000 $ για ετήσια θεραπεία.