Η Αναγέννηση των Μη Στεροειδών Αντιφλεγμονωδών Φαρμάκων (ΜΣΑΦ).
Δρ Αχιλ. Ε. Γεωργιάδης, Ρευματολόγος,myoskeletiko@gmail.com, (4/2014)
Πριν ένα περίπου μήνα, 2 ειδικές επιτροπές, της FDA, για τα ΜΣΑΦ, (Arthritis Advisory Committee και Drug Safety και Risk Management Advisory Committee), προσπαθούσαν επί 2 ημέρες, να βρουν τρόπους να επαναφέρουν τα ΜΣΑΦ ή τουλάχιστον μερικά από αυτά, στην αγορά. Δυστυχώς δεν κατάφεραν να αποφασίσουν για κάτι και απότι φαίνεται αυτό θα συμβεί σε μια επόμενη μελλοντική συνεδρίαση.
Αλλά γιατί η αυστηρότατη FDA ξεκίνησε αυτή την διαδικασία; Ο βασικότερος λόγος είναι, κατά την άποψή μου, ότι με την προ 9ετίας βιαστική απόφασή της για περιορισμούς στην χρήση των ΜΣΑΦ, λόγω των καρδιαγγειακών προβλημάτων που πιθανόν μπορούν να προκαλέσουν, κατάφεραν να δημιουργήσουν μια επιδημία χρήσης οπιοειδών, διαφόρων μορφών και δοσολογιών, με αποτέλεσμα, οι θάνατοι από κατάχρηση οπιοειδών στις ΗΠΑ, να φθάσουν μέσα σε λίγα χρόνια, τον αριθμό των θανάτων από τα αυτοκινητιστικά δυστυχήματα. Μόνο το 2010 πέθαναν, από υπερδοσολογία συνταγογραφομένων οπιοειδών, 16650 άτομα, ενώ το έτος 1999, οι θάνατοι από τον ίδιο λόγο, δεν ξεπέρασαν τους 4030.
Οι γραφειοκράτες της FDA και οι γιατροί των επιτροπών, που βασίζουν τις αποφάσεις τους μόνο στα αποτελέσματα των διαφόρων κλινικών μελετών, δεν συνειδητοποίησαν ότι οτιδήποτε και να αποφασίσουν, οι άνθρωποι θα συνεχίσουν να πονούν και για να περάσει ο οξύς ή ο χρόνιος πόνος τους, που τους δηλητηριάζει την ζωή, θα πρέπει κάτι να πάρουν. Επομένως εάν δεν έχουν ΜΣΑΦ θα πάρουν οπιοειδές. Τόσο απλά!
Αλλά ας πάρουμε τα πράγματα από την αρχή!
Ολα ξεκίνησαν μετά το 2000, όταν κάποιες μελέτες που αφορούσαν, τα καινούργια τότε ΜΣΑΦ, τις κοξίμπες, Σελεκοξίμπη και Ροφεκοξίμπη, έδειχναν ότι τα φάρμακα αυτά μπορούσαν θεωρητικά, σε χρόνια χρήση, να προκαλέσουν θρόμβωση περισσότερο από τα ήδη υπάρχοντα (1).
Το 2004, αιφνίδια και χωρίς να ενημερωθεί προηγουμένως η FDA, η Merck αποσύρει την Ροφεκοξίμπη (Vioxx) από την αγορά με το αιτιολογικό ότι η χρόνια χρήση της μπορεί να δημιουργήσει αύξηση των καρδιαγγειακών συμβάντων και των εγκεφαλικών επεισοδίων. Οι γραφειοκράτες της FDA γίνονται έξαλλοι, διότι την ίδια ημέρα, οι επιτροπές που ανέφερα στην αρχή, είχαν δώσει την έγκριση τους για χορήγηση της Ροφεκοξίμπης σε παιδικές ρευματοπαθειες στηριζόμενες σε κάποιες καθόλα σωστές κλινικές μελέτες.
Ακολουθούν δεκάδες άρθρα την διεθνή βιβλιογραφία, που άλλα υποστήριζαν την απόσυρση όλων των ΜΣΑΦ και άλλα έλεγαν ότι εάν τεθούν κάποιες προϋποθέσεις (black box), τα φάρμακα δεν έχουν κανένα ιδιαίτερο πρόβλημα. Το τελικό αποτέλεσμα ήταν η FDA να επιτρέψει την κυκλοφορία της Σελεκοξίμπης και όλων των κλασικών παλιών ΜΣΑΦ υπό προϋποθέσεις και να απαγορεύσει για να τηρηθούν οι ισορροπίες, την κυκλοφορία Βαλτεκοξίμπης (Bextra) της Pfizer.
Ακολούθησαν και άλλα άρθρα, που κατέληγαν στο συμπέρασμα, ότι η Ναπροξένη είναι λιγότερο τοξική και δεν προκαλεί τόσο πολλά καρδιαγγειακά επεισόδια όσο τα άλλα ΜΣΑΦ ενώ αντίθετα αυξάνει υπερβολικά τις γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Διαβάζοντας όμως τα σχετικά άρθρα διαπιστώνει κανείς ότι οι διαφορές της Ναπροξένης με την Ιμπουπροφένη και τα άλλα ΜΣΑΦ είναι αφενός πολύ μικρές, αφετέρου διαφέρουν από μελέτη σε μελέτη, τόσο που στην καθημερινή κλινική πρακτική είναι αδύνατο να αποφασίσει κάποιος, στηριζόμενος σε αυτές, να επιλέξει το ένα φάρμακο έναντι του άλλου. Οι τίτλοι όμως των σχετικών άρθρων όπως και οι τίτλοι των περιοδικών που τα δημοσιεύουν μπορούν σαφώς να επηρεάσουν την συνταγογραφία ενός γιατρού που δεν έχει τον χρόνο να διαβάσει ολόκληρο το σχετικό άρθρο (2,3,4,5).
Το 2006 η Pfizer ξεκινά την τυχαιοποιημένη μελέτη PRECISION για να αξιολογήσει τη σχετική ασφάλεια της Σελεκοξίμπης (400 mg/ημέρα), έναντι της Ιμπουπροφένης (2400 mg/ημέρα) και της Ναπροξένης (1000 mg/ημέρα), σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα ή ρευματοειδή αρθρίτιδα οι οποίοι παράλληλα πάσχουν ή έχουν μεγάλο κίνδυνο να πάθουν κάποιο καρδιαγγειακό νόσημα. Η μελέτη θα τελειώσει φέτος (8).
Τελευταία ερευνητές από την Δανία, στηριζόμενοι σε μια επιδημιολογική μελέτη παρατήρησης, προσπάθησαν να αποδείξουν ότι τα ΜΣΑΦ, ακόμη και λίγο καιρό να τα παίρνεις, 3-7 ημέρες, μπορούν να σου δημιουργήσουν καρδιαγγειακά προβλήματα. Παραδέχονται βέβαια ότι η μελέτη έχει αρκετά μεθολογικά προβλήματα και ότι είναι αδύνατον σε 83.675 ασθενείς με διάρκεια παρατήρησης 10 ετών να προσδιορίσεις χρονικές περιόδους 3-7 ημερών, παρόλα αυτά η μελέτη δημοσιεύθηκε στο Circulation και έκανε εντύπωση (7)! Πιστεύω ότι εάν είχαν έστω και λίγο δίκιο, τότε ελάχιστοι από τους ασθενείς μας θα είχαν γλυτώσει το έμφραγμα, μια και δεν νομίζω ότι υπάρχει άτομο πάνω από 30 ετών, που να μην έχει πάρει κάποιο ΜΣΑΦ στη ζωή του για περισσότερο από 3 ημέρες και οπωσδήποτε για πάνω από μία φορά. Στην Ελλάδα τουλάχιστον το Mesulid και το Ponstan χορηγούνται «σαν καραμέλες» αρκετά χρόνια τώρα σε «κάθε πονεμένο», σε κάθε άτομο που παρουσιάζει λίγο πυρετό και σε όλες σχεδόν τις γυναίκες με πόνους κατά τη διάρκεια της περιόδου.
Ως γνωστόν όλα τα παραδοσιακά ΜΣΑΦ έχουν δύο σημαντικές πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες, δηλαδή μπορούν να προκαλέσουν αφενός κάποια βλάβη στο γαστρεντερικό σύστημα και αφετέρου, σε χρόνια χορήγηση, μια πιθανή βλάβη στο καρδιαγγειακό σύστημα. Καλόν είναι λοιπόν να μην χορηγούνται σε ασθενείς με σοβαρή και πρόσφατη καρδιαγγειακή βλάβη (έμφραγμα, στηθάγχη, πρόσφατο bypass κλπ) ή σε ασθενείς με έλκος στομάχου ή 12λου. Σε όλους τους άλλους μπορούν να χορηγηθούν με προσοχή στην χαμηλότερη δραστική δόση και για το μικρότερο δυνατό χρονικό διάστημα.
Την άποψη αυτή αρχίζουν να ενστερνίζονται και οι ρυθμιστικές αρχές του φαρμάκου στις ΗΠΑ και την Ευρώπη.
Στην Ευρώπη εγκρίθηκε απο το ΕΜΕΑ πρόσφατα μία νέα πρωτότυπη καινοτόμος μορφή Δικλοφενάκης επενδεδυμένη με Δεξτρίνη (hydroxypropyl-β-cyclodextrin), της Ελβετικής φαρμακοβιομηχανίες IBSA, που της δίδει την δυνατότητα να διαλύεται πολύ πιο εύκολα και να διαχέεται ακόμη ευκολότερα στους ιστούς. Κυκλοφορεί σε ενέσιμη προγεμισμενη σύριγγα για υποδόρια και ενδομυϊκή χορήγηση σε δόση 25, 50 και 75 mg που εξατομικευει για πρώτη φορά την θεραπευτική αγωγή ανάλογα με το μέγεθος και την ένταση του πόνου του ασθενούς. Πριν απο μια εβδομάδα στο Ευρωπαϊκό συνέδριο για την αντιμετώπιση του πόνου SIMPAR 2014 που έγινε στην Ρώμη σε δορυφορικό επιστημονικό συμπόσιο αναφέρθηκαν από τους επιστημονες ερευνητές τα κλινικά αποτελέσματα που αποδεικνύουν ότι η καινούργια αυτή καινοτόμος φαρμακοτεχνική μορφή έχει καταφέρει να προσφέρει το ίδιο αναλγητικό αποτέλεσμα με δόση που αντιστοιχεί στο μισό της δόσης της παραδοσιακής Δικλοφενάκης και ως εκ τούτου με λιγότερες ανεπιθύμητες για τον ασθενή (9). Ετσι κατορθώθηκε να καλυφθεί η αρχή που έχουν θέσει οι ρυθμιστικές αρχές, δηλαδή τα ΜΣΑΦ να χορηγούνται στη μικρότερη δραστική δόση για το μικρότερο δυνατό χρονικό διάστημα. Το συγκεκριμένο φάρμακο με την εμπορική ονομασια Dicloin θα κυκλοφορήσει και στην Ελλάδα μέσα στο 2014 και κατά την γνώμη μου θα προσθέσει στην φαρέτρα των γιατρών ένα ακομη σημαντικό φάρμακο στην αντιμετώπιση του οξέος πόνου.
Πρέπει όλοι να καταλάβουμε ότι τα ΜΣΑΦ είναι πολύ καλά φάρμακα για την αντιμετώπιση του οξέος πόνου και δεν ενδείκνυνται για την αντιμετώπιση του χρόνιου πόνου. Ο πρώτος είναι σύμπτωμα και αντιμετωπίζεται σχετικά εύκολα και γρήγορα, τις περισσότερες φορές με τα ΜΣΑΦ, ο δεύτερος είναι νόσος και τόσο η βιβλιογραφία όσο και η εμπειρία μας δείχνει ότι τα ΜΣΑΦ ελάχιστα βοηθούν. Είναι λογικό λοιπον να δημιουργούμε ανεπιθύμητες ενέργειες όταν προσπαθούμε να θεραπεύσουμε μια νόσο με το λάθος φάρμακο. Καιρός είναι λοιπόν να διορθώσουμε αυτό το λάθος, διότι όπως λέει και ο Κομφούκιος « Μεγαλύτερο λάθος είναι να μην διορθώνεις ένα γνωστό πια λάθος»!
Πηγές:
1.Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA. 2001 Aug 22-29;286(8):954-9.
2. Jüni P, et al "Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis" BMJ 2011; DOI: 10.1136/bmj.c7086.
3. Ray W "Cardiovascular safety of NSAIDs" BMJ 2011; DOI: 10.1136/bmj.c6618.
4. McGettigan P, Henry D "Cardiovascular risk with non-steroidal anti-inflammatory drugs: Systematic review of population-based controlled observational studies"PLoS Med 8(9): e1001098.
5. Coxib and traditional NSAID Trialists' (CNT) Collaboration "Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials" The Lancet 2013.
6. Griffin MR "High-dose non-steroidal anti-inflammatories: painful choices"The Lancet 2013; DOI: 10.1016/S0140-6736(13)61128-9.
7. Schjerning Olsen AM, et al "Duration of treatment with nonsteroidal anti-inflammatory drugs and impact on risk of death and recurrent myocardial infarction in patients with prior myocardial infarction a nationwide cohort study" Circulation 2011; DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.004671.
8. Becker MC, Wang TH, Wisniewski L, et al. Rationale, design, and governance of Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen (PRECISION), a cardiovascular end point trial of nonsteroidal antiinflammatory agents in patients with arthritis. Am Heart J. 2009;157:606-612.
9. Dietrich T. et al., Pain Practice 2013 DOIQ10.1111/papr.12082.