Χρονοφαρμακολογία και Χρονοθεραπευτική
Δρ. Αχιλ. Ε. Γεωργιάδης, Ρευματολόγος,myoskeletiko@gmail.com
Η χρονοβιολογία είναι η επιστήμη που ασχολείται με την διερεύνηση των βιολογικών φαινομένων που σχετίζονται με τις κυκλικές εναλλαγές του ήλιου και της σελήνης.
Ο συντονισμός των λειτουργιών του οργανισμού όλων των έμβιων όντων με τις κυκλικές ρυθμικές εναλλαγές του ήλιου, της σελήνης και των εποχών ονομάζεται βιολογικός ρυθμός. Ενα απλό παράδειγμα βιολογικού ρυθμού είναι η προσαρμογή του καρδιακού ρυθμού στις εναλλαγές νύκτας και ημέρας, όπου την ημέρα είναι ταχύτερος και συνοδεύεται με αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Η ρύθμισή του εξαρτάται από το βιολογικό ρολόϊ που εδράζεται στον εγκέφαλο.
Εχουν περιγραφεί αρκετά είδη βιολογικού ρυθμού που χαρακτηρίζουν τις εναλλαγές που υφίσταται ο οργανισμός σε κάποια χρονικά διαστήματα όπως πχ ο κιρκαδιανός ρυθμός που αφορά τις εναλλαγές κατά τη διάρκεια του 24ωρου, ο ultradian είναι ο ρυθμός που ασχολείται με τις εναλλαγές που συμβαίνουν σε διαστήματα πέραν της ημέρας, όπως πχ η έμμηνος ρύση, ο infradian είναι αυτός που περιγράφει εναλλαγές σε μικρότερα χρονικά διαστήματα της μιας ημέρας, όπως πχ ο κύκλος REM του ύπνου ή ο tidal που αφορά τις ανά 12ωρο αλλαγές (άμπωτη-παλίρροια) κά. Ο περισσότερο εξελιγμένος βιολογικός ρυθμός είναι αυτός που αφορά τις γονιδιακές ταλαντώσεις (gene oscillations), δηλαδή την μεταβολή της έκφρασής κάποιων γονιδίων μερικές ώρες της ημέρας.
Οπως πολλά άλλα έτσι και τον κιρκαδιανό ρυθμό τον περιέγραψε για πρώτη φορά κάποιος έλληνας, ο Ανδροσθένης ο Θάσιος, γεωγράφος και μέλος της αποστολής του Μεγάλου Αλεξάνδρου στην Ασία τον 4οπΧ αιώνα. Αυτός παρατήρησε τις μεταβολές που υφίσταται το φυτό οξυφοίνιξ κατά τη διάρκεια της ημέρας και τις νύκτας.
Ο κιρκαδιανός ρυθμός είναι ο πιο μελετημένος βιολογικός ρυθμός και οι βιολογικοί οργανισμοί χωρίζονται σε διάφορες ομάδες ανάλογα με ποιά περίοδο της ημέρας είναι περισσότερο δραστήριοι. Ετσι έχουμε τους ημερόβιους οργανισμούς που ενεργοποιούνται κατά τη διάρκεια της ημέρας (diurnal), τους νυκτόβιους οργανισμούς, που ενεργοποιούνται κατά τη διάρκεια της νύκτας (nocturnal) και τους λυκοφωτόβιους που κινούνται κατά την διάρκεια της αυγής και του λυκόφωτος. Παραδείγματα ημερόβιων οργανισμών είναι ο άνθρωπος και η κότα (είναι κλασική η λαϊκή έκφραση «κοιμάται με τις κότες»), νυκτόβιων η νυχτερίδα και η κουκουβάγια και λυκοφωτόβιων είναι ο λαγός, το κουνούπι, η γάτα και άλλα.
Το εάν ένας βιολογικός οργανισμός είναι ημερόβιος ή όχι εξαρτάται από πολλούς παράγοντες άλλη έχουν σχέση με την θερμοκρασία του περιβάλλοντος, άλλοι με την όραση ή την ακοή του και άλλοι με την ευαισθησία του στις υπεριώδεις ακτίνες του ήλιου. Οι καμήλες πχ είναι προσαρμοσμένες στις ηψηλές θερμοκρασίες του περιβάλλοντος και η σωματοδομή τους (καμπούρα, ψηλά πόδια, ειδικά πέλματα, ειδικά βλέφαρα στα μάτια) είναι τέτοια ώστε να μπορούν να ζουν στις ερήμους με έντονη ξηρασία και φώς. Αντίθετα οι πιγκουϊνοι έχουν προσαρμοστεί στο κρύο, έτσι το χρώμα τους, το λίπος του σώματός τους, τα πέλματά τους κα τους βοηθούν να αντέχουν τις πολικές θερμοκρασίες. Η νυχτερίδα ενεργοποιείται κατά τη διάρκεια της νύχτας διότι με το φυσικό ραντάρ που διαθέτει κινείται άνετα ίσως και καλύτερα από το να είχε όραση. Κάποιοι άλλοι οργανισμοί όπως ο μύκητας Neurospora είναι ιδιαίτερα ευαίσθητοι στις υπεριώδεις αντίνες του ήλιου και υφίστανται εύκολα μεταλλάξεις γιαυτό και έχουν μετατραπεί σε νυκτόβιοι. Ο άνθρωπος είναι ημερόβιο ζώο διότι ούτε καλή όραση έχει ούτε καλή ακοή. Για να αντιμετωπίσει όμως τις υπεριώδεις ακτινοβολίες του ήλιου έχει αναπτύξει μια ιδιαίτερη άμυνα στα κύτταρα του πλέον εκτεθημένου στον ήλιο, όργανου του σώματός του. Στο δέρμα του ανθρώπου ειδικά κύτταρα, τα μελανινοκύτταρα, με την επίδραση της υπεριώδους ακτινοβολίας παράγουν μια χρωστική, την μελανίνη την οποία αποδίδουν στα γειτονικά κύτταρα του δέρματος. Η μελανίνη συγκεντρώνεται γύρω από τον πυρήνα των κυττάρων και καλύπτει σαν ομβρέλλα τα γονίδια προστατεύοντάς τα από την υπεριώδη ακτινοβολία. Η μελανίνη είναι αυτή που προσδίδει ανάλογα με την ποσότητα της το χρώμα του δέρματος. Βέβαια η υπερβολική έκθεση στον ήλιο υπερενεργοποιεί τα μελανινοκύτταρα με αποτέλεσμα τον άναρχο πολλαπλασιασμό τους και μπορεί να οδηγήσει σε δημιουργία καρκινικού όγκου το γνωστό μελάνωμα.
Οι βιορυθμοί του ανθρώπου καθορίζονται από το βιολογικό του ρολόϊ. Αυτό εδράζεται στην περιοχή του εγκεφάλου και ρυθμίζει μεταξύ άλλων α) την θερμοκρασία του σώματος, β) τον κύκλο του ύπνου, γ) τις τροφικές μας ανάγκες, δ) την έκκριση των ορμονών μας.
Το βιολογικό ρολόϊ στα θηλαστικά ευρίσκεται στον υπερχιασματικό πυρήνα στην περιοχή του υποθάλαμου του εγκεφάλου. Πρόκειται για δύο ομάδες νευρικών κυττάρων διακριτές μεταξύ τους που συνδέονται κάθε μία με τους αμφιβληστροειδείς των οφθαλμών διαμέσου της υποθαλαμικής-αμφιβληστροειδικής οδού. Οταν ερεθισθεί ο αμφιβληστροειδής των οφθαλμών από το φώς της ημέρας τότε διαμέσου της οδού που περιγράψαμε ενημερώνεται ο υπερχιασματικός πυρήνας και αυτός με την σειρά του ενημερώνει την επίφυση, έναν αδένα στον επιθάλαμο του εγκεφάλου. Η επίφυση όταν λαμβάνει την πληροφορία ότι είναι ημέρα σταματά την έκκριση μιας ορμόνης της μελατονίνης, ενώ αντίθετα όταν είναι νύκτα η έκκριση και οι συγκεντρώσεις της μελατονίνης στον οργανισμό είναι πολύ υψηλές. Η μελατονίνη είναι μια ορμόνη που συντίθεται στον οργανισμό από τις 9μμ έως τις 8 πμ. Ρυθμίζει τις εναλλαγές ύπνου-εγρήγορσης του ατόμου.
Ακόμη έχει αντιοξειδωτικές ιδιότητες και ενισχύει την αντικαρκινική άμυνα του οργανισμού. Χρησιμοποιείται για την θεραπεία των διαταραχών του ύπνου και του jet lag. Τα επίπεδά της διαφέρουν έως και 10 φορές μεταξύ των διαφόρων ατόμων χωρίς όμως να υπάρχουν σημαντικές κλινικές διαφορές.
Τα επίπεδα της μελατονίνης στον άνθρωπο σε συνδυασμό με κάποιοες εντολές που προέρχονται από τον υποθέλαμο και την επίφυση (ένα δεύτερο βιολογικό ρολόϊ;;;) ρυθμίζουν ακόμη α) την θερμοκρασία του οργανισμού, β) την κινητικότητα του εντέρου και διαμέσου του συμπαθητικού συστήματος και των επινεφριδίων γ) την έκκριση της κορτιζόνης. Ετσι όταν η μελατονίνη εκκρίνεται κατά τη διάρκεια της νύκτας η θερμοκρασία του σώματος, η κινητικότητα του εντέρου όσο και τα επίπεδα της κορτιζόνης μειώνονται σημαντικά.
Ενα ακόμη χαρακτηριστικό είναι ότι πολλοί τοκετοί κορυφώνονται τις πρώτες πρωϊνές ώρες ακολουθώντας έναν κιρκαδιανό ρυθμό που έχει σχέση με την έκκριση ενδορφινών, των ενδογενών αναλγητικών ορμονών του ανθρώπου που η μέγιστη έκκρισή τους συμπίπτει τις ίδιες ώρες.
Η ρύθμιση του βιολογικού μας ρολογιού είναι γραμμένη στο DNA μας έτσι ώστε να χαρακτηριζόμεθα ημερόβια ζώα. Παρόλα αυτά το περιβάλλον μπορεί να τροποποιήσει παροδικά ή μόνιμα την ρύθμιση αυτή. Χαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελούν οι νυχτοφύλακες οι οποίοι μετά από κάποιο χρονικό αναστρέφουν την ρύθμιση και όπως κοινά λέγεται «κάνουν την ημέρα, νύκτα».
Χρονοφαρμακολογία και χρονοθεραπευτική
Η χρονοφαρμακολογία ασχολείται με την αλληλεπίδραση των βιολογικών ρυθμών με τα φάρμακα. Στόχοι της χρονοφαρμακολογίας είναι η βελτίωση της δραστικότητας των φαρμάκων και η μείωση των ανεπιθυμήτων ενεργειών. Η εφαρμογή των αρχών της χρονοφαρμακολογίας στην καθημερινή ιατρική ονομάζεται χρονοθεραπευτική.
Ας αναλύσουμε με ορισμένα παραδείγματα την χρονοφαρμακολογία σε διάφορες ομάδες παθήσεων.
Χρονοφαρμακολογία και αντιβιοτική θεραπεία.
Η αποτελεσματικότητα ενός αντιβιοτικού εξαρτάται:
α) από τον κιρκαδιανό ρυθμό του ασθενούς. β) από τον κιρκαδιανό ρυθμό του μικροβίου και γ) από την φαρμακοκινητική του φαρμάκου.
Σαν παράδειγμα μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε τις μεταβολές του πυρετού ανάλογα με το είδος της λοίμωξης. Οι μικροβιακές λοιμώξεις ανεβάζουν τον πυρετό τις απογευματινές ώρες, ενώ οι ιογενείς τις πρωϊνές. Ορισμένα αντιβιοτικά όπως πχ οι αμινογλυκοσίδες, έχει παρατηρηθεί, ότι έχουν λιγότερη τοξικότητα στα νεφρά όταν χορηγηθούν τις βραδυνές ώρες. Η δημιουργία φαρμακοτεχνικών μορφών που θα ακολουθούν αυτές τις αλλαγές θα ήταν ιδιαίτερα χρήσιμη από πλευράς δραστικότητας και ασφάλειας 1.
Η κένωση του στομάχου ακολουθεί κιρκαδιανούς ρυθμούς. Εχει βρεθεί ότι η κένωση του στομάχου σε στερεά είναι κατά 50% μακρύτερη χρονικά από την πρωϊνή, ενώ για τα υγρά δεν διαπιστώθηκαν διαφορές. Επομένως η απορρόφηση άρα και η ταχύτητα δράσης των φαρμάκων επηρεάζεται ανάλογα με την ώρα της ημέρας 2.
Η μελέτη της συχνότητας ούρησης σε 188 ηλικιωμένους χωρίς υπερτροφία προστάτη έδειξε ότι εξαρτάται όχι από τον όγκο των ούρων αλλά από την χωρητικότητα της κύστης που μειώνεται κατά τη διάρκεια της νύκτας 3.
Στηθάγχη χαρακτηρίζεται ο συσφιγκτικός πόνος στο στήθος. Οφείλεται σε σύσπαση των στεφανιαίων αγγείων της καρδιάς και εκδηλώνεται όταν συνυπάρχει στένωση του αυλού των στεφανιαίων από αρτηριοσκληρυνση μαζί με stress, κρύο, άσκηση, ταχυκαρδία και υπέρταση. Εχει παρατηρηθεί ότι τα ηλεκτροκαρδιογραφικά ευρήματα και τα επεισόδια στηθάγχης είναι περισσότερα τις πρωϊνές ώρες.
Τα εμφράγματα είναι η εξέλιξη μιας στηθαγχικής κρίσης και έχει βρεθεί ότι το 70% αυτών συμβαίνει μεταξύ 7 και 9 το πρωί.
Σαν αρτηριακή πίεση ορίζεται η πίεση που εξασκεί το αίμα στα τοιχώματα των αγγείων και στα φυσιολογικά άτομα κυμαίνεται από 80 έως 120 mmHg. Σαν υπέρταση ορίζεται η κατάσταση που η συστολική πίεση είναι πάνω από 140 mmHg και η διαστολική πάνω από 90 mmHg. H αρτηριακή πίεση μειώνεται κατά τη διάρκεια του νυκτερινού ύπνου και φθάνει στο κατώτερό της στις 2 το πρωϊ. Από εκεί και πέρα αρχίζει βαθμιαία να αυξάνεται (λόγω τηε έκκρισης κατεχολαμινών και ρενίνης) και φθάνει στο μέγιστο γύρω στις 10 το πρωϊ. Μετά σταθεροποιείται μέχρι τις 6 περίπου το απόγευμα όπου αρχίζει και στα υπερτασικά άτομα να μειώνεται σιγά σιγά όπως και στους φυσιολογικούς. Οι διακυμάνσεις αυτές που περιγράψαμε είναι ίδιες με τις διακυμάνσεις των κατεχολαμινών, των ορμονών του stress. Οπου οι τελευταίες αυξάνονται, αυξάνεται και η αρτηριακή πίεση και το ανάποδο.
Το ίδιο ακριβώς πρόγραμμα ακολουθούν και οι σφυγμοί της καρδιάς, όπου το μέγιστό τους φθάνουν περίπου στις 10 το πρωϊ και αρχίζουν να μειώνονται σε συχνότητα στις 6 περίπου το απόγευμα.
Η αντιμετώπιση της υπέρτασης με φάρμακα όπως η Βαρνιπιδίνη, όταν χορηγηθούν πριν από την βραδυνή κατάκλιση επιτυγχάνουν μείωση της ανόδου της πίεσης τις πρωϊνές ώρες, μείωση της πιθανότητας πρωϊνής καρδιακής στηθάγχης και τέλος αποφυγή της βραδυνής υπότασης.
Τα εγκεφαλικά επεισόδια ακολουθούν και αυτά κιρκαδιανούς ρυθμούς ανάλογα την αιτιολογία τους. Τα θρομβωτικά επεισόδια συμβαίνουν συνήθως στις 8 το βράδυ ενώ τα αιμορραγικά στις 3 το πρωϊ.
Τα συμπτώματα της αλλεργικής ρινίτιδας, όπως μπούκωμα, καταρροή, πτέρνισμα είναι συχνότερα τις πρωϊνές ώρες παρά αργά το απόγευμα.
Ενώ αντίθετα μια κρίση άσθματος συμβαίνει 100 φορές συχνότερα τις πρώτες πρωϊνές ώρες πριν το ξύπνημα παρά κατά τη διάρκεια της ημέρας. Οι λόγοι είναι ενδογενείς και εξωγενείς. Μερικοί από τους ενδογενείς λόγους είναι α) το μέγεθος των βρόγχων που είναι μικρότερο τις πρώτες πρωϊνές ώρες παρά την ημέρα, λόγω επικράτησης της δράσης των α έναντι των β αποκλειστών, β) οι υψηλές συγκεντρώσεις ισταμίνης στις 4 περίπου ώρα το πρωϊ και άλλα. Μερικοί από τους εξωγενείς είναι α) η κατακεκλημένη θέση στον ύπνο, β) η διακοπή της χορήγησης βρογχοδιασταλτικών το βράδυ, γ) η γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση και άλλα.
Εχει βρεθεί ότι και τα συμπτώματα και σημεία του πεπτικού έλκους ακολουθούν κιρκαδιανούς ρυθμούς. Οι σοβαρές επιπλοκές του έλκους όπως γαστρορραγίες ή διατρήσεις συμβαίνουν τις πρώτες πρωϊνές ώρες. Γιαυτό και θα πρέπει τα αντιελκωτικά φάρμακα να δίδονται με τέτοιο τρόπο, ώστε η μέγιστη δράση τους να εξασκείται τις πρώτες πρωΪνές ώρες.
Οι στατίνες, τα φάρμακα που χορηγούνται για την αντιμετώπιση της χοληστερίνης θα πρέπει να χορηγούνται με αυτό τον τρόπο ώστε να προλαβαίνουν την απογευματινή αύξηση της χοληστερίνης στο ήπαρ.
Οι ρευματικές παθήσεις είναι χαρακτηριστικές περιπτώσεις παθήσεων με συμπτωματολογία που ακολουθεί τους κιρκαδιανούς ρυθμούς.
Στην κλινική ρευματολογία έχουμε δύο είδη πόνου, τον μηχανικό και τον φλεγμονώδη. Ο μηχανικός πόνος είναι αυτός που παρουσιάζεται μετά την κόπωση της άρθρωσης συνήθως τις απογευματινές ώρες, αντίθετα ο φλεγμονώδης είναι αυτός που παρουσιάζεται ανεξάρτητα από την κόπωση της άρθρωσης τις πρώτες πρωΙνές ώρες.
Στη χρόνια πάθηση των γονάτων, την κοινή οστεοαρθρίτιδα, τα συμπτώματα αρχίζουν όταν κουραστεί η άρθρωση, τις απογευματινές ώρες διότι εδώ δεν υπάρχουν σημεία έντονης φλεγμονής και ο πόνος συνήθως προέρχεται από τους μυς και τένοντες που λόγω της παραμόρφωσης των γονάτων διατείνονται σε μη φυσιολογικούς άξονες.
Εδώ μια απλή παρακεταμόλη μετά το μεσημεριανό φαγητό λύνει το πρόβλημα
Ας πάρουμε δύο παραδείγματα φλεγμονώδους πόνου, μία χρόνια φλεγμονώδη πάθηση όπως είναι η αγκυλωτική σπονδυλαρθρίτιδα και μια οξεία περιαρθρίτιδα του ώμου. Στη πρώτη λόγω της χρόνιας φλεγμονής η έξαρση των συμπτωμάτων συμβαίνει τις πρώτες πρωϊνές ώρες. Εάν χορηγήσουμε ένα φάρμακο μετά το πρωϊνό γεύμα που η μέγιστη διάρκεια δράσης του διαρκεί 8 ώρες, τότε ο ασθενής είναι ακάλυπτος κατά τη διάρκεια της νύκτας, ενώ αντίθετα εάν το ίδιο φάρμακο το χορηγήσουμε μετά το βραδυνό δείπνο, ο ασθενής καλύπτεται πλήρως, κοιμάται καλά και ξυπνά χωρίς πρωϊνή δυσκαμψία. Αλλο ένα πιο κοινό παράδειγμα είναι μια κατάσταση που οι περισσότεροι έχουμε βιώσει. Μια έξαρση μιας περιαρθρίτιδας του ώμου από τραυματισμό ή άλλη αιτία. Η κορύφωση των συμπτωμάτων στη νόσο αυτή γίνεται τις πρώτες πρωινές ώρες διότι η άρθρωση παρουσιάζει φλεγμονή. Η κατάλληλη χορήγηση του φαρμάκου θα λύσει το πρόβλημα.
Η έξαρση του φλεγμονής τις πρώτες πρωϊνές ώρες οφείλεται στην μείωση της κορτιζόνης στο ίδιο χρονικό διάστημα. Η κορτιζόνη μειώνεται κατά τη νύκτα για να δώσει στο ανοσολογικό σύστημα την δυνατότητα να ανανήψει και να μπορέσει να σκοτώσει τα παθογόνα μικρόβια και ιούς αλλά και τα καρκινικά κύτταρα. Η κορτιζόνη είναι μια ορμόνη που ακολουθεί κλασικούς κιρκαδιανούς ρυθμούς, μειώνεται το βράδυ και αυξάνεται μετά το πρωϊνό ξύπνημα. Γιαυτό όταν χορηγούμε χρόνια κορτιζονοθεραπεία τις μεγάλες δόσεις τις χορηγούμε το πρωϊ και το μεσημέρι έτσι ώστε να ελέγχουμε την νόσο που θεραπεύουμε αλλά να μην χαλάσουμε τους βιολογικούς κιρκαδιανούς ρυθμούς της κορτιζόνης.
Η μόνη ουσία που μπορεί να απορρυθμίσει το βιολογικό μας ρολόϊ και να οδηγήσει τα φυσιολογικά μας συστήματα σε πλήρη αναρχία είναι το οινόπνευμα. Ετσι η χρόνια λήψη σημαντικών ποσοτήτων οινοπνεύματος οδηγεί σε διαταραχές του ύπνου, μείωση της ανοσολογικής μας άμυνας και αύξηση της πιθανότητας καρκίνου.
Το τελικό συμπέρασμα από την μελέτη της χρονοφαρμακολογίας είναι ότι εάν θέλουμε να βελτιώσουμε την απόδοση ενός φαρμάκου και να μειώσουμε τις ανεπιθύμητες ενέργειές του θα πρέπει να συγχρονίσουμε την φαρμακοκινητική του με τον βιολογικό ρυθμό της νόσου που πάσχει ο ασθενής μας.
Βιβλιογραφία
1. Beauchamp D. et al. Drug Deliv Rev. 2007 Aug 31;59(9-10):896-903.
2. Goo RH et al. Gastroenterology. 1987 Sep;93(3):515-8.
3. Kawauchi A. et al., The Journal of Urology, Volume 163, Issue 1, Pages 81-84