Ουρική Νόσος (χρόνια υπερουριχαιμία) και οι συννοσηρότητές της (ΙΙ).
Δρ Αχιλ. Ε. Γεωργιάδης, Ρευματολόγος
Υπερουριχαιμία και Σακχαρώδης Διαβήτης
Η σχέση του σακχαρώδη διαβήτη με την ουρική αρθρίτιδα έχει εντοπισθεί από το 1.768 μΧ. Παρά ταύτα, η υπάρχουσα βιβλιογραφία είναι πολύ πτωχή σε σχετικές αναφορές διότι οι περισσότεροι πίστευαν ότι η σχέση αυτή είναι τυχαία επειδή και τα δύο νοσήματα συνδέονται με την παχυσαρκία (Br Med J. 1966 November 26; 2(5525): 1280–1281).
Ο σακχαρώδης διαβήτης είναι μια νόσος όπου τα επίπεδα σακχάρου του αίματος είναι πολύ υψηλότερα από το φυσιολογικό λόγω απουσίας της ινσουλίνης ή από αντίσταση του οργανισμού στη δράση της ινσουλίνης. Μελέτες δείχνουν ότι η ινσουλίνη μπορεί να παίξει ρόλο και στην ανάπτυξη της ουρικής αρθρίτιδας εμποδίζοντας την αποβολή του ουρικού οξέος από τα νεφρά. Σε περιπτώσεις αντίστασης στην ινσουλίνη ο οργανισμός υποχρεώνεται να παράγει μεγαλύτερα ποσά ινσουλίνης για να επιτύχει τον μεταβολισμό του σακχάρου. Οσο υψηλότερα ποσά ινσουλίνης, τόσο μεγαλύτερο ποσό ουρικού οξέος παραμένει στο αίμα και τελικά δημιουργείται βλαπτική υπερουριχαιμία και ουρική αρθρίτιδα. Λέγεται ακόμη ότι και τα υψηλά επίπεδα του ουρικού οξέος του αίματος μπορούν να επιδεινώσουν την αντίσταση στην ινσουλίνη (Vuorinen-Markkola H et al., J Clin Endocrinol Metab. 1994 Jan;78(1):25-9).
Από την ΝΗΑΝΕS ΙΙΙ, τo 33,1% των ασθενών με ουρική αρθρίτιδα έχουν αντίσταση στην ινσουλίνη, συγκριτικά με το 10,8% των ασθενών χωρίς υπερουριχαιμία.
Αναδρομική επιδημιολογική μελέτη 9482 ασθενών με ουρική αρθρίτιδα έδειξε ότι ο επιπολασμός του σακχαρώδους διαβήτη ήταν 19,9% (Reidel AA, et al.,J Rheumatol. 2004;31:1575-1581).
Μία πρόσφατη μελέτη, που δημοσιεύθηκε στην έναρξη του συνεδρίου του Αμερικανικού Κολλεγίου Ρευματολογίας, στο Σικάγο, (7-11-2011), έδειξε ότι η μη ελεγχόμενη υπερουριχαιμία, εκτός του ότι μπορεί να οδηγήσει σε ουρική αρθρίτιδα, αυξάνει κατά 20% τον κίνδυνο να εκδηλωθεί σακχαρώδης διαβήτης. Η μελέτη αφορούσε άνδρες μέσης ηλικίας 62,9 έτών, με BMI 30,6 kg/m2, που παρακολουθήθηκαν για 80 περίπου μήνες. Σύμφωνα με τους ερευνητές, ο κίνδυνος η μη ελεγχόμενη υπερουριχαιμία να δημιουργήσει σακχαρώδη διαβήτη ήταν 1.19 (hazard ratio [HR], 1.19; 95% confidence interval [CI], 1.01 to 1.41) (Bhavik J., et al., American College of Rheumatology (ACR) 2011 Annual Meeting: Abstract 1602. Presented November 7, 2011).
Υπερουριχαιμία και οξεία νεφρική ανεπάρκεια
Πλην της χρόνιας νεφρικής βλάβης που μπορεί να προκαλέσει η υπερουριχαιμία, υπάρχουν και οι περιπτώσεις της οξείας νεφρικής βλάβης, όπως π.χ. σε καρκινοπαθείς, όπου το ουρικό οξύ μπορεί να φθάσει σε σύντομο χρονικό διάστημα, σε πολύ υψηλά επίπεδα, λόγω της χημειοθεραπείας ή της ακτινοβολίας του καρκινικού όγκου (λέμφωμα) ή των λευχαιμικών κυττάρων και να προκαλέσει οξεία βλάβη στα νεφρά (σύνδρομο λύσης όγκου) από την κατακρήμνιση κρυστάλλων ουρικού μονονατρίου.
Οι εναπόθεση κρυστάλλων ουρικού μονονατρίου μέσα στα σωληνάρια μπορεί να αυξήσει την ενδονεφρική πίεση και αυτή με τη σειρά της να αποφράξει το δίκτυο των μικρής διαμέτρου νεφρικών φλεβών. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα αυξημένη αγγειακή αντίσταση και πτώση της ροής του αίματος στα νεφρά. Η μείωση της σπειραματικής διήθησης θα οδηγήσει σε οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Η θνησιμότητα της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας σε αυτές τις περιπτώσεις, το 1966 ανήρχετο στο 47%. Η προληπτική χορήγηση αλλοπουρινόλης αλλά και η χρήση της αιμοδιάλυσης μείωσε εντυπωσιακά το ποσοστό αυτό.
Υπερουριχαιμία και νεφρικοί λίθοι
Η υπερουριχιμία είναι υπεύθυνη και για την δημιουργία νεφρικών λίθων, όχι τόσο αμιγώς ουρικού μονονατρίου, αλλά μικτής σύστασης λίθων, που ο πυρήνας τους αποτελείται από ουρικό μονονάτριο και περιβάλλεται από αλλεπάλληλα στρώματα αλάτων ασβεστίου, οξαλικών ενώσεων και κυστεϊνης.
Ουρικοί νεφρικοί λίθοι στις ΗΠΑ και την Ευρώπη αποτελούν το 5-10% των νεφρικών λίθων, αλλά σε θερμά και ξερά κλίματα όπου υπάρχει, λόγω της αφυδάτωσης, συμπύκνωση και πτώση του pH των ούρων, η συχνότητά τους ανέρχεται και στο 40% των νεφρικών λίθων. Σε ασθενείς με ουρική αρθρίτιδα που δεν λαμβάνουν θεραπεία ο επιπολασμός τους ανέρχεται στο 35%. Μέχρι και 100 φορές περισσότερο απότι σε φυσιολογικά άτομα (Dincer HE, et al., Clin J Med. 2002;69:594-608).
Οι ουρικοί λίθοι μπορούν να εμφανισθούν πολύ πριν εκδηλωθούν κρίσεις ουρικής αρθρίτιδας σε χρόνια υπερουριχαιμία.
Οικογενής λιθίαση από ουρικόλιθους έχει περιγραφεί σε νέα άτομα και πιστεύεται ότι μεταβιβάζεται με αυτόσωμο επικρατούντα τρόπο. Άνδρες και γυναίκες προσβάλλονται το ίδιο.
Εκτός από περιπτώσεις υπερουριχαιμίας, ουρικοί νεφρικοί λίθοι μπορούν να συμβούν και σε άτομα με έντονες και χρόνιες διάρροιες (απώλεια διττανθρακικών και αφυδάτωση), σε διαβητικούς και σε παχύσαρκους. Σ’ αυτές τις περιπτώσεις το ουρικό οξύ του αίματος και των ούρων μπορεί να είναι φυσιολογικό αλλά να έχει σημαντική πτώση η οξύτητα των ούρων. Υπάρχει η θεωρία ότι τα άτομα αυτά έχουν μια διαταραχή στην αποβολή της αμμωνίας με αποτέλεσμα τα ούρα τους να γίνονται εύκολα όξινα (Khashayar Sakhaee et al.,Kidney International 2002; 62, 971–979).
Δύο είναι οι απαραίτητες προυποθέσεις για τη δημιουργία νεφρικών λίθων από ουρικό οξύ: α) όξινο pH ούρων και β) υψηλές συγκεντρώσεις ουρικού οξέος στο νεφρικό απεκκριτικό σύστημα. Η διάγνωση τίθεται κλινικά, με απλή εξέταση των ούρων και με υπέρηχο ή αξονική νεφρών. Οι απλές ακτινογραφίες δεν βοηθούν, διότι οι ουρικοί λίθοι είναι ακτινοδιαπερατοί. Η θεραπεία, πλην της χορήγησης ουρικοστατικών φαρμάκων, περιλαμβάνει την χορήγηση άφθονων υγρών από του στόματος (> από 2 λίτρα την ημέρα) και αλκαλοποίηση των ούρων με διττανθρακικό κάλιο ή κιτρικό κάλιο. Η θεραπεία αυτή δύναται όχι μόνο να μειώσει τον αριθμό και το μέγεθος των υπαρχόντων λίθων αλλά και να αποτρέψει την δημιουργία νέων στο μέλλον
Υπερουριχαιμία και υπερπαραθυρεοειδισμός
Εάν κάποιος έθετε την ερώτηση αυτή σε κάποιο ακροατήριο, η απάντηση θα ήταν ιδιαίτερα δύσκολη, εφόσον και το συγκεκριμένο θέμα είναι από αυτά που έχουν ελάχιστα μελετηθεί. Η μόνη πιθανή απάντηση που θα ελάμβανε θα ήταν ότι τόσο ο υπερπαραθυρεοειδισμός όσο και υπερουριχαιμία είναι δυνατόν να δημιουργήσουν νεφρικούς λίθους, με τον ίδιο ή διαφορετικό μηχανισμό. Το θέμα προέκυψε από μια πρόσφατη επιδημιολογική μελέτη σε 8.316 ασθενείς στις ΗΠΑ, η οποία έδειξε ότι υψηλά επίπεδα ουρικού οξέος στα αίμα συνδέονταν σχεδόν πάντα με υψηλά επίπεδα Παραθορμόνης. Οι συγγραφείς όμως δεν συνέδεσαν το εύρημα με κάποιο σαφή αιτιολογικό παράγοντα. Παλαιότερες μελέτες συνδέουν τον υπερπαραθυρεοειδισμό με την υπέρταση και αυτή με την υπερουριχαιμία (Ηui, J. et al., Arthritis Res. Ther. 2012;14, R56).
Αλλες πιο σπάνιες καταστάσεις που συνδέονται με υπερουριχαιμία
Υπερουριχαιμία και υποθυρεοειδισμός
Η συνύπαρξη σοβαρού υποθυρεοειδισμού και υπερουριχαιμίας ή και ουρικής αρθρίτιδας έχει σημειωθεί σε αρκετά άρθρα στο παρελθόν. Σε αρκετές περιπτώσεις μάλιστα, όταν θεραπεύτηκε ο υποθυρεοειδισμός, υποχώρησε και η υπερουριχαιμία ή μειώθηκαν οι κρίσεις της ουρικής αρθρίτιδας. Μερικοί πιστεύουν ότι η υπερουριχαιμία στον υποθυρεοειδισμό οφείλεται σε μειωμένη αποβολή του ουρικού οξέος από τα νεφρά (Ryckewaert A. et al.,Sem Hop Pariw 1967;43:3059).
Υπερουριχαιμία και ψωρίαση του δέρματος
Η συνύπαρξη υπερουριχαιμίας και ψώρίασης του δέρματος έχει σημειωθεί από αρκετούς συγγραφείς. Πιστεύεται ότι οφείλεται στην υπερπαραγωγή του ουρικού οξέος από υπερβολικό turnover των πυρηνικών οξέων των κυττάρων του δέρματος τα οποία ανανεώνονται εξαιρετικά γρήγορα στις δερματικές βλάβες (Eisen A. et al., J.Clin Invest 1961;40:1486-1494).
Η μόνη προϋπόθεση για να παρουσιαστεί σοβαρή υπερουριχαιμία είναι οι δερματικές βλάβες να είναι εκτεταμένες, δηλαδή να καταλαμβάνουν περισσότερο από το 60% της δερματικής επιφάνειας του ασθενούς (Dryll A. et al.,Sem Hop.Paris 1973;49:2439-2444).
Ουρικό οξύ και οστά
Το ουρικό οξύ φαίνεται ότι καταστέλλει την οστεοκλαστογένεση και μειώνει την παραγωγή δραστικών ριζών οξυγόνου στα πρόδρομα κύτταρα των οστεοκλαστών. Ερευνητές αφού μελέτησαν την οστική πυκνότητα και τον οστικό μεταβολισμό 7502 υγιών μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών κατέληξαν στο εξής συμπεράσμα: Υψηλό ουρικό οξύ στα αίμα συνδυάζεται με υψηλότερη οστική μάζα, μικρότερη οστική εναλλαγή και μικρότερη συχνότητα σπονδυλικών καταγμάτων. Η άποψη των συγγραφέων είναι ότι τα θετικά ευρήματα που παρουσιάζει το ουρικό οξύ στον οστικό μεταβολισμό, κατά την μετεμμηνοπαυσιακή φάση των γυναικών, οφείλονται στην δράση του σαν αντιοξειδωτικού (Ahn SH, Lee SH, Kim BJ, Lim KH, Bae SJ, Kim EH, Kim HK, Choe JW, Koh JM, Kim GS. Osteoporos Int. 2013 May 4. [Epub ahead of print]
Πολύ πρόσφατα όμως άρχισαν να δημοσιεύονται μελέτες που συνδέουν την υπερουριχαιμία με μείωση της οστικής μάζας και με αύξηση των οστεοπορωτικών καταγμάτων.Μια τέτοια μελέτη (Απρίλιος 2014) που παρουσιάστηκε στο συνέδριο της National Kidney Foundation των ΗΠΑ αφορούσε την σχέση μεταξύ της υπερουριχαιμίας και της παρουσίας οστεοπορωτικών καταγμάτων.
Μελετήθηκαν για 11 χρόνια 4692 άτομα, 1963 άνδρες και 2729 γυναίκες στα οποία είχε μετρηθεί στην αρχική εξέταση το ουρικό οξύ του αίματός τους. Μεταξύ των ανδρών 430 είχαν ουρικό οξύ αίματος περισσότερο από 7mg/dL (MT 8,08 mg/dL).
Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι άνδρες που είχαν υπερουριχαιμία πάνω από 7mg/dL, παρουσίαζαν σημαντική αύξηση κατά 62% της παρουσίας οστεοπορωτικού κατάγματος συγκριτικά με αυτούς που το ουρικό τους οξύ κυμαίνονταν σε φυσιολογικά πλαίσια (HR 1.62, 95% CI 1.075 to 2.449,P=0.02). Αντίθετα στις γυναίκες δεν παρουσιάστηκε αυτό το εύρημα. Μάλιστα σε μια παλαιότερη μελέτη βρέθηκε ότι στις γυναίκες η υπερουριχαιμία προστατεύει την οστική τους μάζα. Δεν υπάρχει ακόμη ερμηνεία αυτης της διαφοράς μεταξύ των φύλων.
Κατά την άποψη των ερευνητών η υπερουριχαιμία στους άνδρες μπορεί να επηρεάσει με διάφορους τρόπους την οστική μάζα.
Καταρχήν η πρώτη σχέση που έχει βρεθεί από παλιά είναι της υπερουριχαιμίας και του υπερπαραθυρεοειδισμού. Σύμφωνα με την μελέτη εκείνη το ουρικό οξύ αναστέλλει τόσο την έκφραση όσο και την δράση της 1-α υδροξυλάσης και γιαυτό μπορεί να προκαλέσει υπερπαραθυρεοειδισμό και να επηρεάσει με αυτόν τον τρόπο έμμεσα και την ποιότητα του οστού.
Αλλες μελέτες έδειξαν ότι η υπερουριχαιμία μπορεί να οδηγήσει σε Οστεοπόρωση με διάφορους μηχανισμούς όπως: 1) Μειώνοντας το ΝΟ των οστών. 2) Προκαλώντας χρόνια φλεγμονή και 3) Μειώνοντας την ενεργοποίηση της βιταμίνης D.
Παρόλο που η μελέτη που παρουσιάζουμε είναι μελέτη παρατήρησης, θέτει μια σοβαρή υπόνοια για την θετική σχέση υπερουριχαιμίας και Οστεοπόρωσης και απαιτεί επιβεβαίωση (Mehta T, et al "Uric acid levels are associated with a higher risk of hip fractures in older men: Data from the cardiovascular health study (CHS)" National Kidney Foundation 2014; Abstract 409).
Ουρική νόσος και νόσος του Alzheimer.
Η μοριακή δομή του ουρικού οξέος ομοιάζει πολύ με αυτή κάποιων από τα πιο γνωστά νευροδιεγερτικά, όπως είναι η καφείνη και η θεοβρωμίνη. Πιστεύεται λοιπόν ότι η μετάλλαξη που οδήγησε στην απώλεια της ουρικάσης, η οποία συνέβει πριν 13 εκατομμύρια χρόνια και είχε σαν αποτέλεσμα την αύξηση του ουρικού οξέος στον οργανισμό, ίσως είναι ένας από τους λόγους που ο άνθρωπος κατάφερε να εξελιχθεί πνευματικά, συγκριτικά με τα άλλα είδη. Έδρασε δηλαδή σαν χρόνιο νευροδιεγερτικό και μετέτρεψε τον άνθρωπο σε εξυπνότερο είδος. Ο άλλος λόγος βέβαια είναι και η εντυπωσιακή αύξηση του όγκου του εγκεφάλου του ανθρώπινου γένους (Homo), μέσα σε 3-4 εκατομμύρια χρόνια, συγκριτικά με αυτή των πιθήκων, η οποία οφείλεται στην όρθια στάση του ανθρώπου που και αυτή οφείλεται, για κάποιους, στην χρόνια υπερουριχαιμία (Ουρική νόσος.www.myoskeletiko.com). Προς επιβεβαίωση των παραπάνω παρατηρήσεων, την τελευταία 5ετία δημοσιεύθηκαν δύο πληθυσμιακές μελέτες, σε μεγάλο αριθμό ασθενών (>50.000), που έδειξαν ότι η χρόνια υπερουριχαιμία ίσως έχει προστατευτική επίδραση σε κάθε μορφής άνοια των ηλικιωμένων και ιδιαίτερα σε περιπτώσεις νόσου του Alzheimer.
Συμπερασματικά θα μπρούσε να πει κανείς ότι το ουρικό οξύ του αίματος θα πρέπει να κυμαίνεται κάτω από το 6,8 mg/dl αλλά όχι κάτω του 5,0 mg/dl σε φυσιολογικούς ανθρώπους. Σε υπερουριχαιμικούς, η αντιυπερουριχαιμική θεραπεία θα πρέπει να διατηρεί το ουρικό οξύ αίματος μεταξύ του 5,0 και του 6,0 mg/dl για τουλάχιστον 5 χρόνια και μετά να επαναξιολογείται (Lu, Na, et al, "Gout and the risk of Alzheimer's Disease: A population-based cohort study" ACR 2014; Abstract 827, Euser, SM, et al, "Serum uric acid and cognitive function and dementia"Brain 2009; DOI: 10.1093/brain/awn316).
Ουρική αρθρίτιδα και Απνοια στον Υπνο.
Μέχρι σήμερα πιστεύαμε ότι επειδή η άπνοια στον ύπνο συνδυάζεται με παχυσαρκία και επειδή και ουρική αρθρίτιδα συνδυάζεται με παχυσαρκία, τότε αρκεί κάποιος να είναι παχύσαρκος, για να δικαιούται να πάσχει και από τα δύο.
Μια καινούργια μελέτη όμως ανατρέπει το παραπάνω συμπέρασμα. Σε μια μελέτη κοόρτης 9.865 ασθενών με άπνοια ύπνου που συγκρίθηκαν με 43.598 άτομα με παρόμοια δημογραφικά δεδομένα αλλά χωρίς άπνοια ύπνου διαπιστώθηκε ότι η συχνότητα της ουρικής αρθρίτιδας στους πρώτους ήταν 8.4 για 1000 ανθρωποέτη, ενώ στους δεύτερους η συχνότητα της ουρικής αρθρίτιδας ήταν 4.8 για 1000 ανθρωποέτη.
Οταν οι ερευνητές έψαξαν την πιθανότητα να συνδέεται η διαφορά αυτή με την παχυσαρκία, δεν βρήκαν στοιχεία που να επιβεβαιώνουν αυτή την συσχέτιση.
Αντίθετα εύκολα ερμήνευσαν γιατί η άπνοια του ύπνου προκαλεί κρίσεις ουρικής αρθρίτιδας. Σύμφωνα με τους ερευνητές η υποξία που συνδυάζεται με την άπνοια κατά την διάρκεια του ύπνου είναι το αίτιο των συχνότερων κρίσεων της ουρικής αρθρίτιδας τις μεταμεσονύκτιες ώρες.
Καλόν λοιπόν είναι σε άτομα με ουρική αρθρίτιδα να ψάχνουμε και εάν πάσχουν και από άπνοιες κατά τη διάρκεια του ύπνου ή το αντίστροφο.
(Zhang Y, et al “Sleep apnea and the risk of incident gout: A population-based body mass index-matched cohort study” Arthritis Rheum 2015; DOI: 10.1002/art.39330).
Η υπερουριχαιμία και θνησιμότητα
Η χρόνια υπερουριχαιμία και η τελική μορφή της η ουρική αρθρίτιδα οδηγεί, όπως ήδη ελέγχθηκε σε σημαντικές βλάβες του καρδιαγγειακού συστήματος και των νεφρών που μπορούν να οδηγήσουν σε 40% αύξηση της θνησιμότητας του πάσχοντος ατόμου (Chang –Fu Ko et al., Rheumatology (2010) 49 (1): 141-146) και (Lottmann Κ. & Chen Χ. Schädlich P. Curr Rheumatol Rep (2012) 14:195–203).
Συμπερασματικά θα μπορούσε να πει κανείς ότι η υπερουριχαιμία θα πρέπει πάντα να θεραπεύεται, διότι αυξάνει σημαντικά την θνησιμότητα από κάθε αιτία. Η θεραπεία της υπερουριχαιμίας για πρόληψη όλων των παραπάνω νοσηρών καταστάσεων είναι η χορήγηση ουρικοστατικών φαρμάκων όπως η αλλοπουρινόλη (Zyloric) ή η φεμπουξοστάτη (Adenuric) που μειώνουν την παραγωγή του ουρικού οξέος, η χορήγηση άφθονων υγρών και η αλκαλοποίηση των ούρων.