Χρόνιος πόνος από φάρμακα που μειώνουν την χοληστερίνη (στατίνες)
Δρ Αχιλ. Ε. Γεωργιάδης, Ρευματολόγος, (www.myoskeletiko.com)
Οι στατίνες είναι μία ομάδα φαρμάκων η οποία έχει αποδειχθεί ότι μπορεί να μειώσει την LDL χοληστερίνη διότι προκαλούν έντονη και ταχεία μείωση της υπερχοληστεριναιμίας αναστέλλοντας την δράση της HMG-CoA reductase. Το ένζυμο αυτό είναι υπεύθυνο για την παραγωγή του mevalonate και τελικά της χοληστερίνης. Η χοληστερίνη είναι βασικό στοιχείο της κυτταρικής μεμβράνης πολλών κυττάρων του σώματος συμπεριλαμβανομένων των μυϊκών και των νευρικών.
Η ετήσια συνταγογράφηση των στατινών το 2016 ήταν 221 εκατομμύρια κουτιά και αυξάνονταν έκτοτε κάθε χρόνο σε ποσοστό ~50%. Πράγματι οι στατίνες ακόμη και σήμερα αποτελούν ένα από τα περισσότερο συνταγογραφούμενα φάρμακα στον κόσμο. Περιλαμβάνουν τις εξής δραστικές ουσίες: ατορβαστατίνη, φλουβαστατίνη, λοβαστατίνη, πιταβαστατίνη, πραβαστατίνη, ροσουβαστατίνη και συμβαστατίνη. Είναι φάρμακα που παρεμποδίζουν τη δράση του ενζύμου HMG-CoA reductase και την παραγωγή ενδοκυττάριας χοληστερίνης στο ήπαρ, ενώ η Εζετιμίμπη η οποία μπορεί να αντικαταστήσει τις στατίνες έχει ήπια δράση εμποδίζοντας την είσοδο χοληστερίνης από το έντερο στο αίμα. Οι στατίνες κατατάσσονται σε παραλλαγές μεγάλης και μέτριας ισχύος. Μεγάλης ισχύος είναι η Atorvastatin 40-80 mg και η Rosuvastatin 20-40 mg, ενώ μέτριας ισχύος είναι η Simvastatin 20-40 mg, η Pravastatin 40 mg, η Lovastatin 40 mg, η Fluvastatin 80 mg και η Pitavastatin 2-4 mg (Κ. Σαρόπουλος, myoskeletiko.com 16-04-2020).
Τα θετικά αποτελέσματα των στατινών στην υπερλιπιδαιμία, οδήγησαν πάρα πολλούς γιατρούς στην άκριτη χορήγηση τους ακόμη και για περιπτώσεις που χοληστερίνη του αίματος ήταν πολύ κοντά στα φυσιολογικά επίπεδα ή που μια φυσιολογική δίαιτα θα οδηγούσε στο ίδιο αποτέλεσμα. Πάρα πολλοί ασθενείς μάλιστα σταματούσαν την οποιαδήποτε δίαιτα τους και έτρωγαν ότι λίπος μπορούσαν να καταναλώσουν, μια και λαμβάνοντας υψηλές δόσεις στατινών, η χοληστερίνη του αίματος τους θα ήταν «περίπου» φυσιολογική.
Επαναλήφθηκε για μία ακόμη φορά το συνηθισμένο λάθος, να θεωρούνται δηλαδή τα θετικά αποτελέσματα κάποιων αυστηρά ελεγχόμενων μελετών, ότι καλύπτουν και τους ασθενείς που δεν είχαν κανένα αυτοέλεγχο στην αντιμετώπιση της νόσου τους.
Δεν άργησε όμως να γίνει και το δεύτερο λάθος αυτή την φορά από πλευράς γιατρών. Δευτερογενή στατιστικά αποτελέσματα σε μεγάλες επιδημιολογικές μελέτες, μετά την χρόνια λήψη στατινών, άρχισαν να προβάλλονται σαν μελλοντικές ενδείξεις του φαρμάκου. Έτσι ξεκίνησαν εργασίες και συζητήσεις για τη θετική δράση των στατινών σε: α) Ρευματοειδή αρθρίτιδα (McCarey D.W., et al., Lancet 2004, 363:2015–2021), β) Νόσο του Alzheimer (Shepardson N.E., et al. Arch Neurol 2011, 68:1385–1392), γ) Πολλαπλή σκλήρυνση (Sorensen P.S., et al., Lancet Neurol 2011, 10:691–701), δ) Οστεοαρθρίτιδα (Clockaerts S., et al ., Ann Rheum Dis 2012; 71: 642-647) κ.ά.
Ευτυχώς γρήγορα η FDA περιόρισε αυτή την τάση υποχρεώνοντας τις εταιρείες που διαχειρίζονται τα σχετικά φάρμακα να προσθέσουν στις προφυλάξεις των φύλλων οδηγιών τους ότι οι στατίνες μπορούν να προκαλέσουν διαταραχές της μνήμης και της αντίληψης, σύγχυση, μυϊκή βλάβη και αδυναμία (1 στους 3 ασθενείς) όπως και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 σε ηλικιωμένους (myoskeletiko.com, Μυοσκελετικά νέα 4-4-2012). Όσον αφορά τις νόσους του κολλαγόνου, επιδημιολογικές μελέτες έδειξαν ότι η χορήγηση στατινών αυξάνει σε σημαντικό βαθμό τα σύνδρομα τα ομοιάζοντα με Συστημικό Ερυθηματώδης Λύκο (Moulis G., et al., Lupus 2012, 21:885–889). Για την Ρευματοειδή αρθρίτιδα οι πρόσφατες μελέτες του Vendebriel και συν. σε πειραματόζωα έδειξαν ότι οι στατίνες όχι μόνο δεν βελτιώνουν την νόσο αλλά την κάνουν να εμφανίζεται ταχύτερα και τα αποτελέσματα της να είναι περισσότερο σοβαρά (Vandebriel R.J., et al. Arthritis Res Ther 2012, 14:R90).
Αλλά η πιο συνηθισμένη ανεπιθύμητη ενέργεια των στατινών είναι οι μυαλγίες. Πράγματι ενώ στις ελεγχόμενες μελέτες φαίνεται ότι το 5% των ασθενών που λαμβάνουν στατίνες παρουσιάζουν μυϊκούς πόνους στην πραγματικότητα το ποσοστό αυτό είναι πολύ μεγαλύτερο και αυτό διότι ένα μεγάλο ποσοστό δεν καταγράφεται το οποίο εξαρτάται και από την καθημερινή δόση του κάθε είδους στατίνης, διότι όσο αυτή είναι υψηλότερη τόσο και οι μυϊκοί πόνοι είναι περισσότεροι. Ακόμη φαίνεται ότι για τις μυαλγίες ίσως παίζει ρόλο και το είδος της στατίνης. Αυτοί είναι οι λόγοι για τους οποίους οι ερευνητές πιστεύουν ότι το ποσοστό των μυαλγιών στους λαμβάνοντες στατίνες φθάνει περίπου το 30%!
Οι μυαλγίες συνήθως εμφανίζονται στην αρχή της θεραπείας με στατίνες και πολλές φορές μειώνονται στην συνέχεια (μετά 2-3 μήνες) παρόλο που το φάρμακο συνεχίζεται. Ακόμη έχουν περιγραφεί πολλές περιπτώσεις οι μυαλγίες να εμφανισθούν όταν αυξάνουμε την ημερήσια δόση και να μειώνονται όταν επανέλθουμε στην αρχική. Η κλινική εικόνα περιλαμβάνει αμφοτερόπλευρες ή ετερόπλευρες κεντρομυελικές μυαλγίες και δυσκαμψία των μυών της ωμικής ζώνης και των ισχίων, όπως στην ρευματική πολυμυαλγία οι οποίες επηρεάζουν έντονα και αρνητικά την καθημερινότητα του ασθενή. Είναι πιο συχνές σε άτομα μεγάλης ηλικίας (> 75 ετών), σε μικρόσωμες γυναίκες, σε άτομα που είδη πάσχουν από μυϊκές νόσους και σε άτομα με νεφρική, ηπατική ανεπάρκεια και προβλήματα του θυρεοειδούς όπως υποθυρεοειδισμό.
Παλαιότερα πίστευαν ότι οι μυαλγίες οφείλονταν σε ένα είδος αυτοανοσομυοπάθειας μετά τη χρήση στατινών. Οι ασθενείς με αυτού του τύπου την μυοσίτιδα έχουν συγκεκριμένα κλινικά, παθολογοανατομικά και παθοφυσιολογικά χαρακτηριστικά σε σχέση με αυτούς με την αυτοπεριοριζόμενη τοξική μυοπάθεια από στατίνη. Χαρακτηριστικό της νόσου είναι η παρουσία ενός αυτό-αντισώματος ενάντια στην HMG-CoA reductase (HMGCR), στόχο των στατινών, Το αντίσωμα αυτό μπορεί να χρησιμοποιηθεί στην κλινική πράξη για να προσδιορισθούν οι ασθενείς αυτοί και να καθορισθεί σωστά η αγωγή τους (Σ. Νίκας, www.myoskeletiko.com 16-10-2013) (doi: 10.1097/01.bor.0000434673.85515.8).
Παλαιότερα πίστευαν ότι η χρόνια χορήγηση στατινών προκαλεί μείωση και ενός άλλου συνενζύμου του Q10 (ubiquinone), που είναι απαραίτητο για την δημιουργία ΑΤΡ (κινητικής ενέργειας) στα μιτοχόνδρια των κυττάρων και δρα ακόμη σαν εξουδετερωτικό των τοξικών ελευθέρων ριζών (Grundy S Metal. Circulation 2004; 110: 227-239).
Σε μια όμως πρόσφατη μελέτη δύο ερευνήτριες από το Πανεπιστήμιο του Saarland στο Saarbrücken της Γερμανίας απομόνωσαν την υπεύθυνη ουσία που δημιουργεί πόνους, που παράγεται όταν λαμβάνουμε στατίνες. Η ουσία αυτή ονομάζεται glucocorticoid-induced leucine zipper (GILZ) και προκαλεί, όταν αυξάνεται στον οργανισμό, αφενός αύξηση της καταστροφής και της θνησιμότητας των υγιών μυϊκών κυττάρων, αφετέρου επηρεάζει αρνητικά και την δημιουργία νέων υγιών μυϊκών ινών. Φαίνεται όμως ότι η ίδια ουσία, σε φυσιολογικά επίπεδα, έχει και αντιφλεγμονώδη δράση και σε αυτήν, σύμφωνα με τις ερευνήτριες, οφείλεται η μείωση της φλεγμονής των αγγείων που προκαλούν οι στατίνες παράλληλα με την μείωση της χοληστερίνης. Άρα η GILZ είναι μια ουσία που έχει θετική αλλά και αρνητική δράση στον οργανισμό. Ποια από τις δύο θα υπερισχύσει τελικά εξαρτάται από τα επίπεδα της στο μυϊκό μας σύστημα. Το ενδιαφέρον είναι ότι τόσο σε κυτταρικές καλλιέργειες όσο και σε πειραματόζωα οι δύο ερευνήτριες κατόρθωσαν να ελέγξουν την παραγωγή της ουσίας GILZ και στόχος τους είναι πλέον να μπορέσουν στο προσεχές μέλλον να επιτύχουν το ίδιο και στον ανθρώπινο οργανισμό (doi: 10.1096/fj.201902557RRR. Epub 2020 Feb 6).
Οι πιο απλοί τρόποι αντιμετώπισης των μυαλγιών είναι; α) η μείωση της δόσης, β) η λήψη του φαρμάκου μέρα πάρα μέρα όπως και γ) η διακοπή του φαρμάκου για ένα μήνα και μετά επαναξιολόγηση των συμπτωμάτων. Βελτίωση της δίαιτας, ήπιο καθημερινό περπάτημα για 30 λεπτά και διακοπή του καπνίσματος.
Ακόμη θα πρέπει να εξετασθεί η περίπτωση αλληλοεπιδράσεων με ουσίες/φάρμακα που λαμβάνει παράλληλα ο ασθενής όπως: grapefruit, ανοσοκατασταλτικά, αντιαρρυθμικά, αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου, αντιβιοτικά που το όνομά τους τελειώνει σε ...μυκίνη, αντιμυκητιασικά που το όνομά τους τελειώνει σε …αζόλη, κάποια ορμονικά σκευάσματα και κάποια αντικαταθλιπτικά.
Όταν αποτύχουν οι παραπάνω τρόποι τότε ο ασθενής θα πρέπει να διακόψει τις στατίνες και να λάβει κάποιο άλλο φάρμακο που μειώνει την χοληστερίνη όπως π.χ. η Εζετιμίμπη, οι αναστολείς PCSK9 ή οι αναστολείς της Adenosine triphosphate-citrate lyase (ACL) ή άλλα πιο σύγχρονα και οπωσδήποτε να βελτιώσει την διατροφή του.
Σε σπάνιες περιπτώσεις οι μυαλγίες δεν είναι καλοήθεις, αλλά η στατίνη έχει δημιουργήσει ραβδομυόλυση, δηλαδή σοβαρή καταστροφή των μυϊκών ομάδων στο επίπεδο των κυττάρων. Πράγματι κατά την ραβδομυόλυση το ενδοκυττάριο ασβέστιο που εξέρχεται από τα κύτταρα, ενεργοποιεί την φωσφολιπάση Α2 η οποία επηρεάζει την λειτουργία των μιτοχονδριών (ενεργειακά εργοστάσια του κυττάρου) με αποτέλεσμα την εκδήλωση οξειδωτικού στρες το οποίο καταστρέφει και διαλύει τα μυϊκά κύτταρα. Η λύση του μυϊκού κυττάρου έχει σαν αποτέλεσμα την αύξηση στο αίμα της μυοφαιρίνης, της κρεατινικής φωσφοκινάσης (CPK), του ουρικού οξέος, του καλίου και του φωσφόρου, ενώ τα ούρα είναι καστανέρυθρα. Σε αυτές τις περιπτώσεις η πλήρης διακοπή της στατίνης είναι άμεση. Ευτυχώς η παραπάνω ανεπιθύμητη ενέργεια των στατινών συμβαίνει σύμφωνα με Αμερικάνικες στατιστικές σε 13 περιστατικά ανά 1.000.000 ασθενείς.
Συμπερασματικά θα ήθελα να τονίσω ότι στόχος μου δεν είναι να μειώσω την αξία των στατινών στην καταπολέμηση της αρτηριοσκλήρυνσης, που είναι ούτως ή άλλως αναμφισβήτητη, αλλά να τονίσω α) ότι πρέπει να χορηγούνται με φειδώ και σε δόσεις προσαρμοσμένες στον κάθε ασθενή, διότι έχουν και αυτές παρενέργειες, όπως και β) να είμαστε προσεκτικοί στα διάφορα δημοσιεύματα που τις παρουσιάζουν σαν υπερφάρμακα για όλες τις αθεράπευτες μέχρι σήμερα παθήσεις διότι οι στατίνες όπως θα έλεγε και ο Απόστολος Ματθαίος στο Ευαγγέλιο του (Ματθαίος Δ’ 23, Θ’ 35 και Ι’ 1), τα φάρμακα αυτά δεν είναι «δια πάσαν νόσον (εννοούσε πνευματική) και πάσαν μαλακίαν (εννοούσε σωματική νόσο)».