Οστεοπόρωση και Κορτιζόνη
Δρ Αχιλ. Ε. Γεωργιάδης, ρευματολόγος
Διευθυντής κέντρου μυοσκελετικών παθήσεων,
Γυναικολογικό Νοσοκομείο ΛΗΤΩ, Αθήνα
axikos@hotmail.com
Η χρόνια χορήγηση κορτικοστεροειδών, για περισσότερο από 3 μήνες, σε δόση μεγαλύτερη των 5 mg την ημέρα, είναι γνωστό και καλά τεκμηριωμένο, ότι οδηγεί σε μια αύξηση του επιπολασμού των σπονδυλικών οστεοπορωτικών καταγμάτων τουλάχιστον κατά 30% 1. Το γεγονός αυτό δεν επηρεάζεται ιδιαίτερα από το είδος της πάθησης, την ηλικία, το φύλο ή την εθνικότητα των ασθενών. Παρόλα αυτά η μείωση της οστικής μάζας και η διαταραχή της αρχιτεκτονικής του οστού, που παρατηρούνται κύρια στο σπογγώδες, δεν είναι τόσο σημαντική ώστε να δικαιολογεί την τόσο συχνή εκδήλωση καταγμάτων, γιαυτό και πολλοί πιστεύουν ότι πρέπει να υπάρχει και κάποιος άλλος επιβαρυντικός παράγοντας 2.
Η επικρατούσα άποψη πολλά χρόνια τώρα ήταν ότι τα κορτικοστεροειδή μειώνουν την απορρόφηση του ασβεστίου από το έντερο και αυξάνουν την αποβολή του από τα νεφρά άρα επηρεάζουν αρνητικά και έμμεσα την οστική αναδόμηση (bone turnover). Πράγματι η μείωση του ασβεστίου στον οργανισμό αρχικά αντιμετωπίζεται με την έκκριση Παραθορμόνης, η οποία δρώντας στα νεφρά καταλύει την παραγωγή 1-α υδροξυλάσης. Η τελευταία αυξάνει την παραγωγή της βιταμίνης D, 1,25(ΟΗ)D3, η οποία δρώντας στο έντερο αυξάνει την απορρόφηση του ασβεστίου και του φωσφόρου και η ισορροπία επανέρχεται. Προοδευτικά όμως και εάν η χορήγηση ασβεστίου με την τροφή είναι μειωμένη, τότε αυξάνεται η απορρόφηση μόνο του φωσφόρου. Σε μια προσπάθεια να αντιμετωπίσει ο οργανισμός την υπερφωσφοραιμία ενεργοποιείται ο μηχανισμός της παραγωγής fibroblast growth factor 23 (FGF 23) από τα οστεοκύτταρα, ο οποίος δρώντας στα νεφρά αναστέλλει την επαναρρόφηση P από τα νεφρά όπως και την παραγωγή της βιταμίνης 1,25(ΟΗ)D3 6. Η υπερβολική και χρόνια αύξηση του FGF 23, μετά από χρόνια χορήγηση κορτικοστεροειδών, φαίνεται ότι επηρεάζει αρνητικά και σε τέτοιο βαθμό τον οστικό μεταβολισμό γύρω από τα οστεοκύτταρα ώστε διαταράσσει την δομική σταθερότητα του σπογγώδους οστού και οδηγεί σε εύκολα κατάγματα 6,7.
Τα τελευταία χρόνια καινούργιες μελέτες έδειξαν ότι τα κορτικοειδή επηρεάζουν και άμεσα τόσο τους οστεοκλάστες, όσο και τους οστεοβλάστες και τα οστεοκύτταρα, παραβλάπτοντας σοβαρα την λειτουργία τους. Η δράση αυτή είναι δοσο-εξαρτώμενη.
Τα κορτικοειδή δρώντας στους οστεοκλάστες αφενός αναστέλλουν την απόπτωσή τους αφ ετέρου αναδιοργανώνουν τον κυτταροσκελετό τους. Η δράση αυτή αυξάνει τον αριθμό των οστεοκλαστικών μονάδων και την απόδοσή τους 3. Με αυτό τον τρόπο αυξάνουν την οστεόλυση.
Στους οστεοβλάστες η δράση των κορτικοστεροειδών είναι αντιαναβολική. Αρχικά αναστέλλουν την δημιουργία οστεοβλαστών από τα αρχέγονα κύτταρα του μυελού των οστών και προωθούν την δημιουργία λιποκυττάρων. Στη συνέχεια επηρεάζουν αρνητικά την ωρίμανσή τους και τελικά αναστέλλουν την λειτουργία τους. Η δράση τους εξασκείται σε πολλά επίπεδα όπως πχ: α) στην οδό της οστεοβλαστογένεσις Wnt, όπου αυξάνουν την έκφραση του Dickkopf 1 (Dkk1), ενός από τους ανταγωνιστές της Wnt και β) διατηρούν τα επίπεδα της συνθετάσης GSK-3β κινάσης (glycogen synthase kinase-3β). Μιας κινάσης που φωσφορυλιώνει την β-κατενίνη και την εμποδίζει να μεταφερθεί στον πυρήνα του κυττάρου και να ξεκινήσει η οστεοβλαστογένεση 4.
Τέλος τα κορτικοστεροειδή επηρεάζουν την δράση και την απόπτωση των οστεοκυττάρων οδηγώντας σε βλάβη της δόμησης του σπογγώδους και συμπαγούς οστού που τα περιβάλλει και μείωση της αντοχής του 5. Η δράση αυτή οφείλεται στην αύξηση της αυτοφαγίας (autophagy) των οστεοκυττάρων από το στρές που τους προκαλούν τα κορτικοστεροειδή 9. Η αυτοφαγία είναι μια διαδικασία που επιτρέπει στα κύτταρα που αντιμετωπίζουν στρες επιβίωσης και ασιτία να διατηρούνται στην ζωή ανακυκλώνοντας τα κυτταρικά τους οργανίδια 8.
Συμπερασματικά η χρόνια χορήγηση κορτικοστεροειδών επηρεάζει τον οστικό μεταβολισμό είτε διαμέσου της διαταραχής της ισορροπίας του ασβεστίου και του φωσφόρου, είτε δρώντας άμεσα και αρνητικά στη λειτουργία και των 3 ειδών των οστικών κυττάρων.
Βιβλιογραφία
1. Caplan L, Saag KG. Glucocorticoids and the risk of osteoporosis. Expert Opin Drug Saf. 2009 Jan;8(1):33-47.
2. Van Staa TP, Laan RF, Barton IP, Cohen S, Reid DM, Cooper C. Bone density threshold and other predictors of vertebral fracture in patients receiving oral glucocorticoid therapy. Arthritis Rheum. 2003 Nov;48(11):3224-9. 3. Kim HJ, Zhao H, Kitaura H, Bhattacharyya S, Brewer JA, Muglia LJ, Ross FP, Teitelbaum SL. Glucocorticoids suppress bone formation via the osteoclast. J Clin Invest. 2006 Aug;116(8): 2152-60.
4. Yao W, Cheng Z, Busse C, Pham A, Nakamura MC, Lane NE. Glucocorticoid excess in mice results in early activation of osteoclastogenesis and adipogenesis and prolonged suppression of osteogenesis: a longitudinal study of gene expression in bone tissue from glucocorticoid-treated mice. Arthritis Rheum. 2008 Jun;58(6):1674-86.
5. Lane NE, Yao W, Balooch M, Nalla RK, Balooch G, Habelitz S, Kinney JH, Bonewald LF. Glucocorticoid-treated mice have localized changes in trabecular bone material properties and osteocyte lacunar size that are not observed in placebo-treated or estrogen-deficient mice. J Bone Miner Res. 2006 Mar;21(3):466-76.
6. Fukumoto S, Martin TJ. Bone as an endocrine organ. Trends Endocrinol Metab. 2009 Jul;20(5):230-6.
7. Jüppner H, Wolf M, Salusky IB. FGF-23: More than a regulator of renal phosphate handling? J Bone Miner Res. 2010 Oct;25(10):2091-7
8. Martinet W, Agostinis P, Vanhoecke B, Dewaele M, De Meyer GR. Autophagy in disease: a double-edged sword with therapeutic potential. Clin Sci (Lond). 2009 May;116(9):697-712.
9. Xia X, Kar R, Gluhak-Heinrich J, Yao W, Lane NE, Bonewald LF, Biswas SK, Lo WK, Jiang JX. Glucocorticoid-induced autophagy in osteocytes. J Bone Miner Res. 2010 Nov;25(11):2479-88