Φαρμακοκινητικές παράμετροι χρήσιμες στην καθημερινή πρακτική - Δρ. Αχιλ. Ε. Γεωργιάδης, ρευματολόγος

Βιοδιαθεσιμότητα (bioavailability) 

Σαν βιοδιαθεσιμότητα χαρακτηρίζεται η φαρμακοκινητική παράμετρος που καθορίζει το ποσό του φαρμάκου που υπάρχει διαθέσιμο στην κυκλοφορία και φτάνει τελικά στην περιοχή του οργάνου-στόχου. Θεωρητικά, φάρμακα με 100% βιοδιαθεσιμότητα είναι:

• Αυτά που χορηγούνται παρεντερικά και δεν υφίστανται ηπατικό μεταβολισμό
• Αυτά που χορηγούνται από του στόματος, απορροφούνται πλήρως και δεν υφίστανται μεταβολισμό στο ήπαρ
• Αυτά που χορηγούνται από του στόματος, δεν απορροφούνται καθόλου και δρουν τοπικά στο έντερο.

Για να υπολογιστεί με άμεσο τρόπο η βιοδιαθεσιμότητα ενός φαρμάκου που χορηγείται από του στόματος, προσδιορίζονται οι συγκεντρώσεις του φαρμάκου στην κυκλοφορία σε διαφορετικές χρονικές περιόδους. Η καμπύλη που προκύπτει καλύπτει κάποιο εμβαδόν επιφάνειας το οποίο ονομάζεται εμβαδόν περιοχής κάτω από την καμπύλη (Area Under the Curve - AUC) και είναι ανάλογο της ποσότητας του φαρμάκου στην κυκλοφορία. Οσο μεγαλύτερο το AUC, τόσο περισσότερο φάρμακο διατίθεται στην κυκλοφορία για να δράσει.

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα (absolute bioavailability) είναι η σύγκριση της βιοδιαθεσιμότητας του φαρμάκου στην κυκλοφορία μετά από μη ενδοφλέβια χορήγηση (από το γαστρεντερικό σύστημα, διαδερμικά κλπ), με την βιοδιαθεσιμότητά του μετά από ενδοφλέβια χορήγηση.

Η σχετική βιοδιαθεσιμότητα (relative bioavailability) συγκρίνει την βιοδιαθεσιμότητα κάποιας φαρμακοτεχνικής μορφής του φαρμάκου με την βιοδιαθεσιμότητα της βασικής φαρμακοτεχνικής μορφής του φαρμάκου αν αυτό έχει χορηγηθεί ενδοφλέβια. Με αυτό τον τρόπο διαχωρίζονται τα πρότυπα φάρμακα από τα γενόσημα και καθορίζεται μερικά και η βιοισοδυναμία (bioequivalence).

Φάρμακα με διαφορετική βιοδιαθεσιμότητα μπορεί να έχουν την ίδια θεραπευτική βιοισοδυναμία αν ο θεραπευτικός τους δείκτης (therapeutic index) είναι ευρύς ή στενός. Η πενικιλλίνη π.χ. έχει τόσο ευρύ θεραπευτικό δείκτη ώστε ακόμη και αν το γενόσημό της δεν έχει την ίδια βιοδιαθεσιμότητα η θεραπευτική της ισοδυναμία δεν επηρεάζεται.

Οι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την βιοδιαθεσιμότητα είναι αυτοί που έχουν σχέση με την απορρόφηση του φαρμάκου από το γαστρεντερικό σύστημα είτε από το δέρμα, είτε από τους πνεύμονες είτε από αλλού και εξαρτώνται α) από τα φαρμακοτεχνικά χαρακτηριστικά, β) από τα οργανοληπτικά χαρακτηριστικά και γ) από τα βιοχημικά χαρακτηριστικά του φαρμάκου (Lipinski’s rule). Για φάρμακα που λαμβάνονται από το στόμα θα πρέπει να μελετηθεί η επίδραση της τροφής, άλλων φαρμάκων που λαμβάνονται ταυτόχρονα, η κατάσταση του γαστρεντερικού συστήματος, το φαινόμενο πρώτης διόδου κ.ά. Ακόμη, για όλα τα φάρμακα και ανεξάρτητα από την οδό που λαμβάνονται θα πρέπει να μελετηθεί: α) αν μεταβολίζονται σωστά στο ήπαρ (φαινόμενα αναστολής ή επαγωγής, φαρμακογενετικά χαρακτηριστικά), β) αν αποβάλλονται σωστά από τα νεφρά, γ) αν η κατανομή τους στους ιστούς είναι η κατάλληλη ή έχει επηρεαστεί από την ηλικία, το φύλο κ.ά., δ) ο κιρκαδιανός ρυθμός του φαρμάκου και πολλά άλλα.

Με βάση τις μετρήσεις των συγκεντρώσεων του φαρμάκου στην κυκλοφορία για ένα χρονικό διάστημα, δημιουργείται ένα διάγραμμα που καλύπτει αρκετές φαρμακοκινητικές παραμέτρους.

Έτσι προσδιορίζεται:

1. Η μέγιστη συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα (Cmax) μετά την απορρόφηση, από την οποία μπορεί να προσδιορίσει κανείς τα θεραπευτικά και τοξικά επίπεδα του φαρμάκου σε συνάρτηση με τον χρόνο. Αντίθετα, η ελάχιστη συγκέντρωση φαρμάκου (Cmin) είναι αυτή που παρουσιάζει το φάρμακο πριν την επόμενη δόση.
2. Ο χρόνος που επιτυγχάνεται η μέγιστη συγκέντρωση (Tmax) που προσδιορίζει τον ρυθμό απορρόφησης του φαρμάκου. Όσο μικρότερος είναι αυτός, τόσο ταχύτερα απορροφάται το φάρμακο.

Φάρμακα με μικρό Tmax είναι αυτά τα οποία χρειάζεται να δράσουν γρήγορα όπως τα αναλγητικά και τα αντιισταμινικά. Αντίθετα, φάρμακα με μεγάλο Tmax είναι αυτά που χρειάζεται να δράσουν αργά και για μεγάλο χρονικό διάστημα, όπως τα καρδιοτονωτικά, τα αντιυπερτασικά κ.ά.

 Κινητική πρώτης τάξης (first order kinetics)

Τα περισσότερα φάρμακα απορροφώνται από τον εντερικό βλεννογόνο με βάση τις αρχές της παθητικής διάχυσης και σε ρυθμό ανάλογο της συγκέντρωσής τους στην περιοχή. Όσο μεγαλύτερη είναι η συγκέντρωση τοπικά τόσο μεγαλύτερη είναι η απορρόφηση. Επειδή μάλιστα η συγκέντρωση τοπικά εξαρτάται από την αρχική δόση, λογικό είναι η απορρόφηση να μειώνεται όσο περνά ο χρόνος. Λέγεται ότι ένα φάρμακο ακολουθεί κινητική πρώτης τάξης, όταν απορροφάται ανάλογα με την συγκέντρωσή του τοπικά στο έντερο με αποτέλεσμα αρχικά τα επίπεδα να ανέρχονται, να φτάνουν την μέγιστη δυνατή πλασματική συγκέντρωση και μετά βαθμιαία να κατέρχονται ακολουθώντας εκθετική μορφή καμπύλης μέχρι την επόμενη δόση. Για να συμβεί αυτό το φάρμακο δεν πρέπει να μεταβολίζεται τοπικά, ούτε να απορροφάται με ενεργητικό τρόπο. Τα φάρμακα που απορροφώνται σύμφωνα με την κινητική πρώτης τάξης χαρακτηρίζονται από υψηλές συγκεντρώσεις στο αίμα που ακολουθούνται από χαμηλές συγκεντρώσεις στο αίμα. Το ιδανικό θεραπευτικό επίπεδο καλύπτεται για μικρό χρονικό διάστημα.

Στην κινητική πρώτης τάξης ή γραμμική κινητική, η ταχύτητα μεταφοράς του φαρμάκου είναι ευθέως ανάλογη των συγκεντρώσεων ή των διαφορών συγκεντρώσεων μεταξύ των διαμερισμάτων του σώματος. Για περισσότερη ευκολία η κινητική πρώτης τάξης αφορά ένα διαμέρισμα του σώματος.

To ίδιο συμβαίνει και κατά την αποβολή των φαρμάκων. Κινητική 1ης τάξης κατά την αποβολή είναι η σταθερή ποσότητα ενός φαρμάκου που αποβάλλεται από το σώμα στη μονάδα του χρόνου και είναι ανάλογη της ποσότητας του φαρμάκου στον οργανισμό. Τα περισσότερα φάρμακα αποβάλλονται με αυτό τον τρόπο.

Κινητική μηδενικής τάξης (zero order kinetics)

Σε περίπτωση που δημιουργήσουμε κάποιο θεραπευτικό σύστημα που να παρέχει το ίδιο ποσοστό φαρμάκου σε κάθε μονάδα χρόνου, τότε το φάρμακο θα απορροφάται με σταθερό ρυθμό, ανεξάρτητο από τις μεταβολές συγκέντρωσής του τοπικά, διότι η συγκέντρωση θα είναι σταθερή. Κατά συνέπεια, μετά την αρχική άνοδο της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο αίμα, αυτή θα σταθεροποιηθεί σε ένα επίπεδο και θα εξαρτάται μόνο από τον ρυθμό με τον οποίο θα παρέχεται το φάρμακο από το σύστημα. Με τον τρόπο αυτό απαλείφονται οι διακυμάνσεις του φαρμάκου στο αίμα και οι τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες που μπορεί να προκύψουν από αυτές. Η κινητική αυτή ονομάζεται κινητική μηδενικής τάξης και εφαρμόζεται στα διαδερμικά και στα oros συστήματα φαρμάκων. Σε αυτές τις περιπτώσεις μάλιστα μπορεί να ρυθμιστεί η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα στο ιδανικό θεραπευτικό επίπεδο για μεγάλα χρονικά διαστήματα ή και συνεχώς. Στην κινητική μηδενικής τάξης η ταχύτητα μεταφοράς του φαρμάκου είναι σταθερή.

Η κινητική μηδενικής τάξης εφαρμόζεται και κατά την αποβολή των φαρμάκων και εκφράζεται ως σταθερή ποσότητα φαρμάκου που αποβάλλεται στη μονάδα του χρόνου, όταν οι μεταβολικές οδοί του συγκεκριμένου φαρμάκου βρίσκονται στα όριά τους. Αυτό συμβαίνει με μεγάλες δόσεις φαρμάκων (zero order elimination).

Βιολογικός χρόνος ημιζωής ή ημιαποβολής

Ως χρόνος ημιζωής (half-life) ορίζεται το χρονικό διάστημα που απαιτείται για να μειωθεί κατά 50% συγκεκριμένη ποσότητα του φαρμάκου στο πλάσμα, μετά την ολοκλήρωση της απορρόφησης και της κατανομής του και με κινητική 1ης τάξης. Σαν ποσότητα αναφοράς λαμβάνεται η μετρούμενη συγκέντρωση κάποια χρονική στιγμή στο πλάσμα. Θεωρείται ότι ένα φάρμακο έχει αποβληθεί κατά 94% μετά από 4 χρόνους ημιαποβολής.

Ο χρόνος ημιζωής ενός φαρμάκου δε πρέπει να συγχέεται με την διάρκεια δράσης του. Πολλές φορές φάρμακα με μικρή ημιζωή έχουν μεγάλη διάρκεια δράσης διότι παραμένουν στους υποδοχείς των κυττάρων των ιστών.

Η αποβολή ενός φαρμάκου από τον οργανισμό σε ιδανικές συνθήκες εξαρτάται από την αποβολή του από τα νεφρά και την αποβολή του από το ήπαρ. Όπως η απορρόφηση έτσι και η αποβολή ενός φαρμάκου ακολουθεί κινητική πρώτης τάξης. Δηλαδή τα περισσότερα φάρμακα αποβάλλονται από τον οργανισμό σε ρυθμό που εξαρτάται από την συγκέντρωσή τους στο αίμα σε δεδομένο χρόνο. Όταν η συγκέντρωση είναι υψηλή, ο ρυθμός αποβολής (ποσότητα φαρμάκου σε μονάδα χρόνου) είναι γρήγορος, ενώ αντίθετα όταν η συγκέντρωση στο αίμα είναι χαμηλή, τότε ο ρυθμός αποβολής είναι αργός. Το απλοποιημένο αυτό μοντέλο δεν συμβαίνει στην πραγματικότητα διότι το φάρμακο μπορεί κάποια στιγμή να βρίσκεται στο αίμα αλλά μετά να περνά σε άλλο διαμέρισμα του σώματος, δηλαδή στον ιστό που θα δράσει. Έτσι, ένα π.χ. αντιφλεγμονώδες φάρμακο αρχικά βρίσκεται στο αίμα μετά όμως περνά στην άρθρωση στην οποία βρίσκεται η φλεγμονή. Η αποβολή του από τον οργανισμό εξαρτάται τόσο από την αποβολή του από το αίμα όσο και από την αποβολή του από την άρθρωση. Κατά συνέπεια, το μοντέλο αυτό είναι ένα πολυδιαμερισματικό μοντέλο.

Συγκέντρωση σταθεράς κατάστασης (steady state concentration)

Συγκέντρωση σταθεράς κατάστασης επιτυγχάνεται όταν το φάρμακο χορηγείται με σταθερό ρυθμό και όταν η αποβολή του έχει εξισωθεί με την βιοδιαθεσιμότητά του.

Η συγκέντρωση σταθεράς κατάστασης επιτυγχάνεται μετά από 4 χρόνους ημιαποβολής. Για φάρμακα με μικρούς χρόνους ημιαποβολής, η συγκέντρωση σταθεράς κατάστασης μπορεί να επιτευχθεί μέσα σε ένα 24ωρο, ενώ αντίθετα για φάρμακα με μεγάλο χρόνο ημιαποβολής όπως η διγιτοξίνη, η συγκέντρωση σταθεράς κατάστασης μπορεί να επιτευχθεί και σε μία εβδομάδα.

 Κάθαρση (clearance)

 Η κάθαρση ενός φαρμάκου στη φαρμακοκινητική, προσδιορίζει τον όγκο του αίματος από τον οποίο όλο το φάρμακο μπορεί να απομακρυνθεί μέσα σε ένα καθορισμένο χρονικό διάστημα. Εκφράζεται σε μονάδες όγκου (ml ή l) ανά μονάδα χρόνου (min ή hrs). Έτσι έχουμε π.χ. νεφρική κάθαρση που εκφράζει τον συνολικό όγκο του αίματος που χρειάζεται να διηθηθεί από τα νεφρά για να απομακρυνθεί όλο το φάρμακο στην συγκεκριμένη μονάδα του χρόνου ενώ καθολική κάθαρση είναι το σύνολο των καθάρσεων απ’ όλες τις οδούς αποβολής του φαρμάκου.

Η κάθαρση ενός φαρμάκου είναι μία σχετικά χρήσιμη παράμετρος στον κλινικό ιατρό διότι αν θέλει να επιτύχει μία συγκεκριμένη συγκέντρωση σταθεράς κατάστασης ενός φαρμάκου στο πλάσμα τότε ο ρυθμός κάθαρσης του φαρμάκου θα καθορίσει τον ρυθμό με τον οποίο πρέπει να χορηγηθεί το φάρμακο. Η σχετική εξίσωση είναι:

Ρυθμός δόσεων = Κάθαρση Χ Συγκέντρωση σταθεράς κατάστασης