Εικονική Κοιλία: Ο Υπολογιστής Προβλέπει Τους Κινδύνους Των Αντιαρρυθμικών Φαρμάκων Καλύτερα Από Μελέτες Σε Ζώα

Φάρμακα χρήσιμα στην μακροπρόθεσμη διαχείριση της καρδιακής αρρυθμίας, η οποία συμβαίνει όταν ηλεκτρικά ερεθίσματα στην καρδιά γίνονται ακανόνιστα και θέτουν τους ασθενείς σε κίνδυνο αιφνίδιου θανάτου, έχουν διαφύγει από τους ερευνητές για δεκαετίες. Παρά τις επίμονες προσπάθειες, τα περισσότερα από τα φάρμακα που αναπτύσσονται για να πέσουν ασυνήθιστα γρήγοροι καρδιακοί παλμοί, ένα είδος αρρυθμίας γνωστό ως ταχυαρρυθμία, έχουν πέσει στο κενό. Αρκετές κλινικές μελέτες, συμπεριλαμβανομένης της μεγάλης Μελέτης Καταστολής της Καρδιακής Αρρυθμίας (CAST) (1986), έδειξαν ότι ακόμη και η χρήση ορισμένων φαρμάκων σχεδιασμένων για τη ρύθμιση της ταχυαρρυθμίας όπως η ενκαϊνίδη και η φλεκαϊνίδη, στην πραγματικότητα αύξησε τον κίνδυνο θανάτου.

Οι αρρυθμίες προκαλούν σχεδόν 250.000 θανάτους ετησίως στις ΗΠΑ. Η ταχυαρρυθμία ενεργοποιείται όταν ένας επιπλέον παλμός εμφανίζεται στον κανονικό καρδιακό ρυθμό ενός ατόμου. Φάρμακα όπως η φλεκαϊνίδη αναμενόταν να καταστείλουν την αιτία που προκαλεί περισσότερους καρδιακούς παλμούς ανά λεπτό, αλλά αντ' αυτού δημιούργησαν συνθήκες επιδείνωσης της ταχυαρρυθμίας. Το πρόβλημα με τα φάρμακα για την αντιμετώπιση αυτής της κατάστασης είναι ότι είναι απρόβλεπτα. Η λιδοκαΐνη, για παράδειγμα, έχει αποδειχθεί ευεργετική για τη θεραπεία ορισμένων τύπων ταχυαρρυθμίας υπό ορισμένες προϋποθέσεις.

«Δεν υπάρχει κανένας τρόπος να ελέγξουμε ποιο φάρμακο θα είναι πιο χρήσιμο σε ένα δεδομένο κλινικό περιβάλλον», υποστηρίζει η Colleen Clancy, αναπληρώτρια καθηγήτρια στο Τμήμα Φαρμακολογίας στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια. Για το λόγο αυτό, η Clancy έχει συνεργαστεί με μια ομάδα ερευνητών από το Πανεπιστήμιο Columbia, το Cornell University και το Πανεπιστήμιο John's Hopkins, ώστε να αναπτύξει ένα υπολογιστικό μοντέλο της ανθρώπινης καρδιάς που μπορεί να βοηθήσει στην πρόβλεψη τουλάχιστον μερικών από τις παρενέργειες των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία ορισμένων αρρυθμιών. Στόχος τους είναι να δημιουργήσουν ένα εικονικό σύστημα ελέγχου φαρμάκων το οποίο μοντελοποιεί τις αλληλεπιδράσεις των φαρμάκων και προβλέπει τις επιπτώσεις τους στην ηλεκτρική δραστηριότητα της καρδιάς, σύμφωνα με τη μελέτη που η Clancy και οι συνάδελφοί της δημοσίευσαν στο Science Translational Medicine.

Καρδιακά κύτταρα παράγουν ηλεκτρικά σήματα μέσω των διαύλων ιόντων που ανοίγουν και κλείνουν μέσα στην κυτταρική μεμβράνη. Αυτά τα σήματα μεταδίδονται από κύτταρο σε κύτταρο και εκδηλώνονται ως ηλεκτρικά κύματα σε όλη την καρδιά πυροδοτώντας τον καρδιακό μυ να συσταλεί σε τακτά χρονικά διαστήματα στέλνοντας το αίμα στον εγκέφαλο και τα ζωτικά όργανα. Για να προβλέψουν πώς τα αντιαρρυθμικά φάρμακα μπορούν να επηρεάσουν τον καρδιακό ρυθμό, οι ερευνητές θα πρέπει πρώτα να προσδιορίσουν πώς τα φάρμακα αλληλεπιδρούν με αυτούς τους διαύλους ιόντων.

Αρχικά, θεωρήθηκε ότι τα αντιαρρυθμικά φάρμακα μείωσαν την ηλεκτρική δραστηριότητα συνδέοντας τους διαύλους ιόντων. Με την CAST και άλλες μελέτες να αμφισβητούν αυτές τις υποθέσεις, η Clancy και οι συνεργάτες της ανέπτυξαν μαθηματικές εξισώσεις που αντιπροσωπεύουν το άνοιγμα και το κλείσιμο των διαύλων ιόντων. Με συνδυασμό αυτών με άλλους μαθηματικούς αλγόριθμους δημιούργησαν ένα υπολογιστικό μοντέλο της ανθρώπινης καρδιάς. Κατόπιν, χρησιμοποιώντας δεδομένα από πειραματικές μετρήσεις της δράσης των φαρμάκων φλεκαϊνίδης και λιδοκαΐνης, οι ερευνητές εισήγαγαν εικονικές αναπαραστάσεις αυτών των αντιαρρυθμικών σε αυτό το υπολογιστικό μοντέλο καρδιάς.

Το λογισμικό προσομοίωσης έτρεξε σε πολλαπλά υψηλής απόδοσης clusters υπολογιστών αποτελούμενα από διάφορους servers που λειτουργούσαν ταυτόχρονα ώστε να ενισχύσουν την επεξεργαστική ισχύ. Σε ένα πείραμα του υπολογιστή, και τα δύο φάρμακα επιβράδυναν τους
καρδιακούς παλμούς με επιτυχία όταν οι ερευνητές εξέτασαν τα αποτελέσματα σε μεμονωμένα κύτταρα της καρδιάς. Ωστόσο, όταν δοκιμάστηκαν σε ένα εικονικό μοντέλο μιας ολόκληρης καρδιάς σε έναν άλλο υπολογιστή, η φλεκαϊνίδη δημιούργησε σοβαρές παρενέργειες προκαλώντας αρρυθμία αντί να την προλάβει. Τα αποτελέσματα αυτά συμφωνούν με τα ευρήματα της μελέτης CAST, η οποία έδειξε ότι οι ασθενείς που έλαβαν
φλεκαινίδη παρουσίαζαν δύο έως τρεις φορές περισσότερες πιθανότητες να βιώσουν θανατηφόρες αρρυθμίες σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. «Με την απουσία των στοιχείων αυτών, δεν θα γνωρίζαμε αν το μοντέλο συμπεριφερόταν σωστά και αν είχαμε κάνει ακριβείς προβλέψεις" ισχυρίζεται η Clancy.

Τα αποτελέσματα είναι σημαντικά για διάφορους λόγους. Κατ' αρχήν, οι ερευνητές μπόρεσαν να προσομοιώσουν και να δοκιμάσουν τις επιδράσεις των φαρμάκων σε ένα ευρύ φάσμα συγκεντρώσεων, καρδιακών ρυθμών και παραγόντων αρρυθμίας πολύ πιο αποτελεσματικά από ό,τι θα μπορούσαν εάν είχαν πραγματοποιήσει τη μελέτη σε ζώα εργαστηρίου. "Μελετούσαμε τα φάρμακα αυτά σε ένα περιβάλλον που προσομοιώνει μια ανθρώπινη καρδιά. Τα μοντέλα δεν είναι τέλεια, αλλά είναι πιο ανθρώπινα από ένα ποντίκι και είναι ευρέως γνωστό ότι τα φάρμακα παρουσιάζουν αποτελέσματα που εξαρτώνται από τα είδη των ζώων. Μέχρι τη στιγμή που μπορούμε να μελετήσουμε τον άνθρωπο, το οποίο δεν βλέπω να συμβαίνει σύντομα, αυτό μπορεί να είναι το επόμενο καλύτερο πράγμα", ισχυρίζεται η Clancy.

Μια μελλοντική έκδοση του λογισμικού θα μπορούσε επίσης να χρησιμοποιηθεί για τον εντοπισμό προβληματικών συστατικών ενός φαρμάκου καθώς και τον εντοπισμό εκείνων που έχουν δυνατότητες καλά πριν διεξαχθούν ακριβές κλινικές δοκιμές σε ζώα ή ανθρώπους. "Το μοντέλο θα μπορούσε ακόμη να χρησιμοποιηθεί για τον εντοπισμό ιδανικών θεραπευτικών ιδιοτήτων - τις ιδιότητες που ένα φάρμακο θα πρέπει να έχει ώστε να είναι χρήσιμο σε ένα συγκεκριμένο κλινικό περιβάλλον" υποστηρίζει η Clancy.

Μέσα σε πέντε χρόνια, οι ερευνητές θέλουν να δημιουργήσουν μια βάση δεδομένων που τεκμηριώνουν τη συμπεριφορά όλων των πρωτότυπων φαρμάκων που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία διαφόρων τύπων αρρυθμίας, συμπεριλαμβανομένης της βραδυαρρυθμίας που χαρακτηρίζεται από ένα ασυνήθιστα αργό καρδιακό ρυθμό. Τα νέα μοντέλα θα μπορούσαν επίσης να χρησιμοποιηθούν για να αποκαλύψουν τους μηχανισμούς πίσω από κοινές παρενέργειες των αντιαρρυθμικών φαρμάκων.

Πηγή

1. Greenemeier L. "Virtual Ventricle: Computer Predicts Dangers of Arrhythmia Drugs Better than Animal Testing", Scientific American
http://www.scientificamerican.com/article.cfm?id=computer-heart-simulation-arrhythmia