Εξελίξεις στην επούλωση των καταγμάτων με την mRNA τεχνολογία των εμβολίων.
Κων/νος Σαρόπουλος, Ορθοπαιδικός Χειρουργός, Δ/ντής Η΄ Ορθοπαιδικής Κλινικής Ερρίκος Ντυνάν. (konsaropoulos@gmail.com)
Όταν ένας ιστός τραυματίζεται ξεκινάει η επουλωτική διαδικασία, η οποία ολοκληρώνεται με τη δημιουργία ουλής. Στην περίπτωση ενός κατάγματος, η διαδικασία της επιδιόρθωσης δεν οδηγεί στο σχηματισμό ουλής, αλλά στον οστικό πώρο.
Τα κατάγματα χρειάζονται αρκετές εβδομάδες για να θεραπευτούν, ανάλογα με το είδος και την εντόπισή τους, την έκταση της βλάβης, την ηλικία και τη γενική κατάσταση της υγείας του ασθενή. Δυσκολίες στους μηχανισμούς επούλωσης ενός κατάγματος, όπως η πτωχή αιμάτωση, η τοπική λοίμωξη, το μεγάλο κενό ανάμεσα στα δύο κατεαγότα τμήματα, η πλημμελής ανάταξη και ακινητοποίηση, αλλά και η απώλεια μεγάλου τμήματος μαλακών μορίων μπορούν να οδηγήσουν σε καθυστερημένη πώρωση ή ψευδάρθρωση. Τα κατάγματα που δεν έχουν κολλήσει εντός έξι μηνών και παρουσιάζουν κίνηση που μοιάζει με αυτή της άρθρωση, τότε η πώρωση έχει διακοπεί, έχει προκληθεί ψευδάρθρωση με δραματικές επιπτώσεις στη λειτουργικότητα του ασθενή και θα πρέπει να αντιμετωπιστούν εκ νέου.
Ο σκοπός στη θεραπεία των καταγμάτων είναι η αποκατάσταση της δομικής ακεραιότητας του οστού και της λειτουργικότητας των πέριξ αρθρώσεων. Ένα κάταγμα θα αντιμετωπιστεί συντηρητικά ή χειρουργικά αναλόγως των χαρακτηριστικών που ήδη περιγράψαμε. Συνήθως τα σταθερά κατάγματα αντιμετωπίζονται συντηρητικά με νάρθηκα, γύψο, αναρτήσεις ή κηδεμόνες, ενώ τα ασταθή, τα ανοικτά και τα ενδοαρθρικά απαιτούν οστεοσύνθεση.
Παρότι η εξέλιξη στην κατανόηση των εμβιομηχανικής και η ανάπτυξη των χειρουργικών τεχνικών και των υλικών οστεοσύνθεσης δίνει σήμερα τη δυνατότητα αντιμετώπισης με επιτυχία βαριών οστικών κακώσεων που άλλοτε οδηγούσαν σε αναπηρία ή ακόμα και ακρωτηριασμό, ωστόσο κάποια κατάγματα χρειάζονται περισσότερο χρόνο για να πωρωθούν ή καταλήγουν σε ψευδάρθρωση.
Τα μεγάλα οστικά ελλείμματα είναι ένα σημαντικό κλινικό πρόβλημα. Η χρήση μοσχευμάτων και η αναγεννητική ιατρική προσφέρει δυνατότητες για την αποκατάσταση της απώλειας οστού και την παραγωγή ενός βιολογικού υλικού που δεν διακρίνεται από το φυσιολογικό.
Οι οστικές μορφογενετικές πρωτεΐνες (ΟΜΠ), που ευρίσκονται στο προσκήνιο του ενδιαφέροντος των ορθοπαιδικών τα τελευταία χρόνια, ανήκουν στην οικογένεια των αυξητικών παραγόντων και δρουν ως παράγοντες κυτταρικών σημάτων διαδραματίζοντας έναν κριτικό ρόλο στην διέγερση των κυττάρων για οστεοπαραγωγή και επούλωση. Η χρήση τους ενδείκνυται στη θεραπεία των ψευδαρθρώσεων, στην αποκατάσταση των οστικών ελλειμμάτων, στα πρόσφατα κατάγματα, στην ενσωμάτωση αλλομοσχευμάτων και προθέσεων, στην σπονδυλοδεσία, στις οστικές επιμηκύνσεις, δηλαδή σε περιπτώσεις που το ζητούμενο είναι η κατά το δυνατόν επιτάχυνση της επούλωσης, όπου απαιτείται οστική επαγωγή ώστε να ευοδωθεί η πώρωση, αλλά και σε ειδικές ή αντίξοες βιολογικά περιπτώσεις, τοπικές ή συστημικές, όπως η κακοήθεια, η ακτινοβολία, η λοίμωξη και η καθήλωση εμφυτευμάτων. Επίσης μπορούν να χρησιμοποιηθούν και στην αποκατάσταση του χόνδρου, του μεσοσπονδυλίου δίσκου και στην ενίσχυση των τενόντιων μοσχευμάτων που χρησιμοποιούνται για την αποκατάσταση συνδεσμικών ρήξεων. Η ανασυνδυασμένη ανθρώπινη μορφογενετική πρωτεΐνη-2 (rhBMP-2) έχει εγκριθεί για χρήση στις ΗΠΑ και την Ευρώπη, αλλά δεν χρησιμοποιείται ευρέως κυρίως λόγω του οικονομικού κόστους και της πιθανότητας ανάπτυξης υπερτροφικού οστικού πώρου.
Η έρευνα ωστόσο συνεχίζεται και μελετάται η εναλλακτική τοπική εφαρμογή γονιδίων για την παραγωγή οστεογεννητικών πρωτεϊνών σε θεραπευτικά επίπεδα εντός μιας οστικής βλάβης. Η επιτυχής ενδοτραυματική παροχή και έκφραση του συμπληρωματικού DNA (cDNA) που κωδικοποιεί ένα προϊόν όπως τη σύνθεση μιας ΟΜΠ θα έχει ως αποτέλεσμα την τοπική παραγωγή της από τον ενδογενή βιολογικό μηχανισμό του κυττάρου. Πράγματι, έχει σημειωθεί σημαντική προκλινική πρόοδος και τα αποτελέσματα επιβεβαιώνουν ότι χαμηλές ποσότητες ΟΜΠ-2 συντίθενται ενδογενώς εντός της οστικής βλάβης για σύντομο χρονικό διάστημα από γενετικά τροποποιημένα κύτταρα που θεραπεύουν αποτελεσματικά το οστό. Όμως παρά τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα, η παραδοσιακή γονιδιακή θεραπεία δεν έχει ακόμη δημιουργήσει κλινικό προϊόν.
Σε αντιδιαστολή, το αγγελιοφόρο RNA (mRNA), το ενδιάμεσο δηλαδή μεταξύ ενός γονιδίου και της κωδικοποιημένης πρωτεΐνης του, προσφέρει πλεονεκτήματα, γιατί μετά την παράδοσή του σε ένα κύτταρο, το mRNA θα αρχίσει σχεδόν αμέσως να μεταφράζεται στη συγγενή του πρωτεΐνη, σε αντίθεση με την παραδοσιακή γονιδιακή τεχνική με DNA, κατά την οποία το γονιδιακό υλικό πρέπει πρώτα να μετακινηθεί στον κυτταρικό πυρήνα και μετά να ξεκινήσει η παραγωγή πρωτεΐνης. Έτσι, η ουσία που κωδικοποιείται από το mRNA εκφράζεται από το εισαγόμενο μήνυμα στο κυτταρόπλασμα για μια πεπερασμένη χρονική περίοδο, μετά την οποία το mRNA αποικοδομείται από εγγενείς φυσιολογικές διεργασίες του κυττάρου, χωρίς να αφήνει κανένα υπόλειμμα. Επομένως, δεν υπάρχει κίνδυνος μεταλλαξογένεσης ή άλλης γενετικής βλάβης και φυσικά χωρίς τις επισφάλειες που μπορεί να έχουν τα θεραπευτικά DNA. Επιπλέον, τα συνθετικά mRNA που κωδικοποιούν συγκεκριμένες θεραπευτικές πρωτεΐνες είναι πιο απλά στην παραγωγή τους και μπορούν εύκολα να απελευθερωθούν στο κύτταρο με οικονομικούς, μη ιικούς φορείς. Ως ασφαλέστερα μάλιστα εύκολα μπορούν να χορηγηθούν σε μεγάλες πληθυσμιακές ομάδες, όπως απέδειξε η χρήση των εμβολίων mRNA που χρησιμοποιούνται κατά της νόσου του κορωνοϊού (COVID-19).
Η πρόσφατη μελέτη στην οποία αναφερόμαστε ερεύνησε ακριβώς την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια ενός βελτιστοποιημένου cmRNA (chemically modified mRNA) που κωδικοποιεί την ΟΜΠ-2 στην επούλωση ενός προκλητού, κρίσιμου μεγέθους, ελλείμματος στη μηριαία διάφυση αρουραίων, δείχνοντας υπεροχή έναντι της ΟΜΠ-2, του τρέχοντος δηλαδή κλινικού golden standard. Τα αποτελέσματα κατέδειξαν πλήρη επούλωση του κατάγματος, χωρίς σχεδόν καμία διαφυγή του cmRNA από τη βλάβη στην κυκλοφορία ή στα κύρια όργανα. Το νεοσχηματισμένο οστούν, μάλιστα, εμφάνισε μηχανικές ιδιότητες συγκρίσιμες με εκείνες του φυσιολογικού, ενώ δεν αναπτύχθηκε υπερτροφικός οστικός πώρος. Μέχρι τις 4 εβδομάδες, όλα τα πειραματόζωα που έλαβαν θεραπεία είχαν γεφυρωμένα ελλείμματα, ενώ ανέκτησαν πιο γρήγορα τη φυσιολογική μηχανική αντοχή, αλλά και την οστική ανακατασκευή, επομένως τη δημιουργία ώριμου πεταλιώδους οστού.
Οι παθογενετικοί μηχανισμοί που είναι υπεύθυνοι για τις διαταραχές στη πώρωση των καταγμάτων είναι δύσκολο να μελετηθούν στους ανθρώπους κι έτσι οι περισσότερες πληροφορίες πηγάζουν από πειραματικά μοντέλα, συνήθως τρωκτικών, που αν και μοιάζουν πολύ ελπιδοφόρες, αφήνουν ακόμα ερωτήματα στη θεραπεία των καταγμάτων. Τα δεδομένα αυτά, όσο ενθαρρυντικά κι αν είναι δύσκολα μπορούν να υιοθετηθούν άμεσα στην κλινική καθημερινότητα. Η γονιδιακή θεραπεία είναι μια πολλά υποσχόμενη επιλογή. Οφείλουμε, δε, να αναλογιστούμε ότι οι ΟΜΠ αποτελούν μόλις ένα τύπο αυξητικού παράγοντα, σε ένα πολύπλοκο καταρράκτη της διαδικασίας επούλωσης, ακόμη μη ικανοποιητικά κατανοητής. Το γεγονός όμως ότι ακόμη και μία και μόνη ΟΜΠ, είναι ικανή στην πράξη να εκκινήσει την διαδικασία πώρωσης του κατάγματος, αποτελεί σαφή ένδειξη της χρησιμότητάς τους στην χειρουργική ορθοπαιδική. Η τεχνολογία cmRNA δείχνει να είναι μία καινοτόμος και ασφαλής επιλογή στην αντιμετώπιση δυσεπίλυτων περιπτώσεων καταγμάτων και ευελπιστούμε σύντομα να είναι διαθέσιμη στην θεραπευτική μας φαρέτρα.
Πηγή: De La Vega RE et al. Efficient healing of large osseous segmental defects using optimized chemically modified messenger RNA encoding BMP-2. Science Advances 2022.